脂质修饰策略在药物和药物载体的研发中有着重要的地位。药物分子通过共价键与脂质片段连接得到药物-脂质缀合物,这种药物修饰策略被证实具有提高药代动力学性质,增强口服生物利用度,改善物理化学性质,进而提高药物活性,降低毒性和提高靶向性等优点。而药物载体与脂质片段进行共价连接得到的基于脂质的药物传递系统,因其能克服许多生物屏障并呈现出更好的生物相容性,因此成为优化药物载体的重要途径之一。本论文的主要工作是利用脂质修饰策略来构建新的活性药物分子和药物递送系统。槲皮素是一种重要的药用天然产物,具有抗肿瘤、抑制脂质沉积、抗病毒、抗炎等多种生物活性,然而水溶性和脂溶性都不甚理想且容易被氧化等缺点,限制了其在临床上的应用。本论文的第一部分工作是设计并合成了由米替福新、依地福新或胆固醇等脂质与槲皮素共价连接得到的三个系列槲皮素-脂质缀合物,并用核磁共振氢谱、碳谱,高分辨质谱和高效液相色谱对其进行了结构和纯度的表征。通过对所有缀合物的物理化学性质进行研究,发现相比水溶性和脂溶性皆不理想的母体分子槲皮素,引入脂质后的缀合物具有两亲性。而通过对这些合成分子进行体外抗肿瘤细胞增殖活性测试,筛选出了活性最好的缀合物I-1e和I-2d。进一步的抗肿瘤机制研究结果显示,缀合物I-1e和I-2d是通过下调Bcl-2蛋白,促进PARP蛋白剪切以及抑制热休克通路及其客户蛋白的表达来实现了对肿瘤细胞增殖的抑制。肥胖是导致癌症发展的因素之一,研究显示槲皮素可以预防和治疗肥胖。因肥胖是由体内脂质过度沉积所造成,所以接下来我们测试了缀合物I-1e和I-2d抑制脂质沉积的能力,实验发现它们能有效抑制Hep G2细胞中LXRβ蛋白和PPARγ蛋白的表达从而显著降低细胞中脂滴和甘油三酯的含量,具有抑制脂质沉积的活性。因此,本论文工作首次发展了基于槲皮素-脂质缀合物的具有抗肿瘤和抑制脂质沉积双重生物活性的先导化合物。兴起于上世纪八十年代的树形分子,因具有精确的分子结构,分子大小可以由代数控制,众多功能末端以及多功能化修饰潜力等特点,被广泛应用于多个领域,如基因传递、药物传递、组织工程和成像技术等。脂质修饰的聚酰胺-胺类树形分子具有两亲性,其在水相中自组装形成的纳米粒子表面带有正电荷,能与基因药物通过静电相互作用结合形成核酸/树形分子复合物,从而保护基因药物在体内不被代谢失活并能提高细胞对基因药物的摄取,因此是一类有效的基因药物载体。本论文的第二部分工作是在疏水长链烷基修饰的聚酰胺-胺类两亲树形分子的基础上,发展了以胆固醇作为脂质部分,通过无连接臂、亲水连接臂、疏水连接臂或刺激响应断裂连接臂连接的四个系列树形分子-胆固醇缀合物,并对所有缀合物的结构用核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行了表征。进一步的基因传递研究表明树形分子-胆固醇缀合物II-1b,II-2b和II-2c可以传递si RNA进入细胞并有效地诱导基因沉默,而缀合物II-3a有效传递DNA进入细胞并表达相应的蛋白。发展该类树形分子-胆固醇缀合物是对PAMAM树形分子结构多样性的一次有力拓展,我们首次报道了这种缀合物的合成及其在基因药物传递方面的应用潜力,为发展新的基于两亲性树形分子的高效低毒药物递送系统奠定了基础。综上所述,本论文的主要工作是利用脂质修饰策略,通过对天然产物槲皮素以及聚酰胺-胺类树形分子进行结构修饰,发展了一系列槲皮素-脂质缀合物和树形分子-胆固醇缀合物,并从中筛选出了具有抗肿瘤以及抑制脂质沉积双重生物活性的槲皮素-脂质缀合物I-1e和I-2d,能有效传递si RNA并诱导基因沉默的树形分子-胆固醇缀合物II-1b,II-2b和II-2c,以及能有效传递DNA并表达相应蛋白的树形分子-胆固醇缀合物II-3a。以上研究成果证明了脂质修饰这一策略在药物及药物载体结构修饰中的重要作用,为发展多功能药物以及药物递送系统提供了新的方向。