C10orf90是一个最近被发现的通用脆性位点,其在多种肿瘤中具有抗肿瘤作用,因而将其命名为脆性位点相关的肿瘤抑制因子（FATS）,但关于FATS在肿瘤免疫中的作用则还没有报道。我们之前研究发现FATS基因敲除在抗肿瘤免疫中起到十分关键的作用,因此本论文进一步研究FATS基因敲除在小鼠黑色素瘤模型中抗肿瘤作用的直接作用免疫细胞,对该免疫细胞的功能影响及作用机制。目的:确定FATS基因敲除在抗肿瘤免疫中的直接作用细胞;FATS基因敲除对直接作用免疫细胞功能的影响;FATS基因敲除影响直接作用免疫细胞功能的机制。结果:小鼠黑色素瘤模型中,将巨噬细胞清除或巨噬细胞过继均证实,FATS基因敲除的巨噬细胞能够明显促进肿瘤微环境的抗肿瘤免疫,并且巨噬细胞是FATS基因敲除抗肿瘤作用所依赖的细胞;FATS基因敲除直接作用于巨噬细胞引起抗肿瘤作用;FATS基因敲除骨髓来源巨噬细胞可以促使受体小鼠肿瘤相关巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,进而通过巨噬细胞作用于微环境促进产生抗肿瘤的免疫微环境。体外实验分析FATS基因敲除促进骨髓和腹腔来源巨噬细胞M1型相关基因表达,抑制M2型相关基因表达;FATS基因敲除促进小鼠肿瘤免疫微环境中巨噬细胞M1型相关基因表达,抑制M2型相关基因表达。FATS与IκBα在体内存在相互作用;FATS基因敲除通过影响IκBα磷酸化及降解来促进骨髓来源巨噬细胞NF-κB信号通路活化;FATS基因敲除促进骨髓来源和腹腔来源巨噬细胞NF-κB信号通路活化及一定程度上促进MAPK p38信号通路活化;FATS基因过表达抑制了RAW264.7小鼠单核巨噬细胞NF-κB信号通路的活化;NF-κB信号通路的激活是FATS基因敲除促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,抑制M2型巨噬细胞极化的主要信号通路之一。结论:综上,我们实验室在发现FATS基因敲除抗肿瘤作用的基础上,又在本论文研究中首次揭示巨噬细胞是FATS基因敲除抗肿瘤作用的靶细胞。FATS基因敲除通过促进肿瘤微环境中巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化进而作用于肿瘤微环境,促使肿瘤微环境产生抗肿瘤免疫效果。FATS可以与IκBα相结合,并抑制IκBα磷酸化及降解,且结合NF-κB信号阻断实验表明FATS基因敲除能够通过影响IκBα磷酸化及降解来促进NF-κB信号通路的激活,进而促进M1巨噬细胞极化。另外,MAPK p38信号通路也在FATS基因敲除促进巨噬细胞M1型极化中起到了正向作用。