耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin Resistant Staphylococcus aureus,MRSA）感染可直接导致多种炎症的发生,如脑膜炎、心内膜炎、肺炎等,甚至可引发败血症、脓毒血症等全身感染,对畜禽及人类危害极大,近几年MRSA在各地区的检出率明显升高。MRSA的耐药机制复杂,对甲氧西林等头孢菌素类抗菌药耐药,万古霉素是目前治疗MRSA的首选药,科研工作者也在不断开发新药来应对这种耐药菌。截短侧耳素类化合物具有独特的抗菌机制,与常用抗菌药交叉耐药少,受到广泛的关注。本实验室合成了一系列具有新型化学结构的截短侧耳素衍生物,本研究从中选取13种衍生物,对其进行体外抗菌活性研究,发现其中NPDM具有良好的体外抑菌活性。为了评价NPDM的安全性和有效性,本研究对NPDM的体外抗菌活性、毒性、体内药效和药物代谢动力学进行了初步探索。本试验首先对NPDM的MIC/MBC、体外杀菌曲线及抗菌后效应（PAE）进行了研究。结果表明NPDM对金黄色葡萄球菌等具有良好的体外抗菌活性,其中对MRSA的MIC和MBC均为0.125μg/m L。体外杀菌曲线实验表明NPDM对金黄色葡萄球菌表现为杀菌剂,且抗菌效果呈时间依赖性。PAE研究结果显示NPDM以2×MIC的药物浓度作用于MRSA 1 h、2 h时,其PAE分别为2.58 h、3.62 h,浓度为4×MIC时,药物作用于MRSA 1 h和2 h的PAE分别为3.11 h、4.03 h。本研究随后评估了NPDM的细胞毒性和口服急性毒性。以MTT法测定NPDM对BRL-3A细胞的毒性,发现其对细胞的半数抑制浓度(IC50)为9.64μg/m L。进一步开展了急性毒性试验,选用5个不同剂量NPDM进行小鼠口服急性毒性试验,发现灌服5000 mg/kg剂量组的小鼠一天内死亡,生前有剧烈的翻滚行为。一些死亡的小鼠腹部和背部有肿胀现象,生前可听到强烈的喘鸣声。根据改良寇氏公式计算得NPDM的LD50为3764.49 mg/kg,95%置信区间为3006.67～4713.31 mg/kg,NPDM为低毒化合物。以中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型、小鼠体内感染模型,研究了单剂量NPDM对MRSA的体内抗菌药效;以大蜡螟感染模型研究了NPDM对MRSA感染大蜡螟保护作用的ED50。结果表明20 mg/kg剂量的NPDM能够极显著减少感染细菌小鼠大腿肌肉中MRSA的数量（P<0.001）,30 mg/kg剂量NPDM对腹腔感染MRSA的免疫抑制小鼠保护率为70%;大蜡螟感染模型得到了5个不同剂量NPDM保护感染MRSA后大蜡螟的生存曲线,通过改良寇氏公式,得到NPDM对感染MRSA的大蜡螟ED50为50.53 mg/kg。本研究建立了高效液相色谱串联质谱检测NPDM在小鼠血浆中浓度的方法。健康雌性小鼠单剂量（10 mg/kg体重）静脉注射NPDM后在一定时间点采集血浆样品,检测血浆中的化合物浓度,并用Win Nonlin 5.2软件的非房室模型分析其药动学参数。主要药动学参数为T1/2:0.22±0.04 h,AUC:3.66±0.37 h?μg/m L,MRT:0.31±0.05 h,CL:2.76±0.31 L/h?kg。