【摘 要】
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在2018年肝癌已成为全球第六大最常见的诊断癌症和第四大恶性致死癌症。原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌。中国每年超过30万人死于HCC,曾一度占据全球肝癌死亡人数的一半左右。就目前看来,晚期肝癌患者中位总生存期仅在1年左右,新型的低毒高效的抗肝癌靶向药物急待开发。喹啉在抗肿瘤药物的研发中发挥了重要作用,目前喹啉类抗癌药物已达15种。以喹啉作为核心骨架开发的核受体靶向药物并不多。孤儿
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在2018年肝癌已成为全球第六大最常见的诊断癌症和第四大恶性致死癌症。原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌。中国每年超过30万人死于HCC,曾一度占据全球肝癌死亡人数的一半左右。就目前看来,晚期肝癌患者中位总生存期仅在1年左右,新型的低毒高效的抗肝癌靶向药物急待开发。喹啉在抗肿瘤药物的研发中发挥了重要作用,目前喹啉类抗癌药物已达15种。以喹啉作为核心骨架开发的核受体靶向药物并不多。孤儿核受体Nur77,也称为TR3或NGFI-B,在细胞代谢、分化、增殖、内质网应激、凋亡以及自噬等生物学进程中发挥重要作用,其作为抗癌靶点的潜在能力也备受关注。自噬和内质网应激都是细胞维持自身稳态适应环境压力的重要生物学机制。二者对于肿瘤细胞生存与死亡有着密切联系。目前,尚未有报道以Nur77为靶点的喹啉衍生物药物,且Nur77的抗癌机制并不完全清楚,尤其是在自噬和内质网应激上的作用。本研究我们围绕Nur77设计了一系列化合物。通过表面等离子体共振（SPR）技术单浓度筛选,发现这些化合物中八羟基喹啉氨同Nur77-LBD的活性口袋有着最佳的结合能力。其中化合物WL7有着相对较好的结合能力以及肿瘤抑制活性。在此基础上,经过进一步优化设计得到WL10化合物。通过计算机模拟分子对接和浓度梯度的SPR实验,WL10相对于WL7有着更好的靶向性,其同Nur77-LBD的Kd达到3.582μM。WL10对三种肝癌细胞系的抑制率皆有提高,且对正常肝细胞毒性更小。WL10和WL7化合物能够上调Nur77表达且诱导其转位到线粒体和内质网,激活内质网应激,进而触发肝癌细胞地不完全自噬和凋亡,并伴随空泡化出现。在裸鼠移植瘤模型中,我们进一步验证了 WL10的抗肿瘤作用。总之,我们基于Nur77靶点成功改造了喹啉衍生物,完成WL10抗肿瘤机制初步研究,这是一种具有潜在应用价值的抗肿瘤化合物。
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