本文主要从以下几个部分展开论述：　　第一部分　　Ⅰ型干扰素是一种重要的抗病毒细胞因子，它诱导的干扰素刺激基因(ISGs)，在防御病毒感染的先天免疫中起关键作用。ISG15是一种类泛素蛋白，它可以被Ⅰ型干扰素诱导表达，是一种重要的Ⅰ型干扰素效应系统。ISG15可以通过类似于泛素化的过程，在E1、E2和E3酶的作用下，共价结合到靶蛋白上(ISGylation)。去泛素化酶USP18可以从底物上解离ISG15反向调节这一过程。　　自噬是广泛存在于真核细胞中的一种降解机制，主要用来降解错误折叠的蛋白以及损伤的细胞器。自噬在细胞内物质循环、能量代谢和宿主的免疫反应中起重要作用。自噬可以被众多类型的病毒诱导，自噬体可以为某些RNA病毒的复制提供场所。Ⅰ型干扰素诱导的基因，作为一种重要的抵抗病毒感染的防御机制，如何参与调节细胞自噬仍不清楚。　　研究揭示了Ⅰ型干扰素对于自噬的调控机制，证明了ISG15和USP18在自噬调节中的作用。Ⅰ型干扰素诱导ISG15表达，导致自噬关键蛋白Beclin1的Lys117和Lys263/265/266位发生ISGylation，拮抗Beclin1的K63泛素化，从而抑制Vps34复合物的激酶活性，最终抑制自噬。而USP18通过抑制Beclin1的ISGylation正调控自噬。由于某些病毒能够利用自噬增强自身的复制，Ⅰ型干扰素作为抵抗这些病毒最有效的细胞因子，可以通过抑制自噬通路，阻碍自噬协助病毒复制。因此，研究为Ⅰ型干扰素作为先天免疫发挥的抗病毒机制提供了一种新的解释，并为后续人为干涉抵御病毒感染提供了一种新的思路。　　第二部分　　泛素蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞中重要的蛋白质降解机制，参与了短寿命蛋白以及错误折叠、受损蛋白的降解。蛋白酶体可特异性地靶定和降解泛素化的蛋白。去泛素化酶对UPS的反向调控，被公认为是UPS中一个重要的调节步骤。USP14是一种与蛋白酶体可逆结合的去泛素化酶，可通过切除底物上的泛素链，负向调节UPS的活性。纯化的重组USP14蛋白是没有活性的，当它与蛋白酶体结合时可被激活。然而，很大一部分的USP14在细胞内处于一种无蛋白酶体的状态，这些自由态的USP14是否以及如何发挥重要的生理功能，尚不明确。　　Akt是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，也是一种重要的细胞内信号转换器。Akt的活性可以被PTEN负调控，后者是一种重要的抑癌因子，在肿瘤中常常发生突变或缺失。Akt通过介导众多底物的磷酸化，调节细胞的增殖、代谢、转录、迁移和凋亡。然而，关于其在UPS中的作用却知之甚少，而且Akt和UPS之间的机制联系，也未得以阐明。　　研究揭示了Akt对于UPS的调控以及相关的分子机制。Akt介导的USP14Ser432的磷酸化，可在体外和细胞内激活其去泛素化活性。USP14通过对底物的去泛素化作用，阻碍底物进入蛋白酶体降解，从而抑制UPS的活性。USP14的磷酸化对于Akt调节UPS活性，进而调节全体蛋白的降解，是至关重要的。由于Akt可以被许多不同的生长因子激活，并处于PTEN的负调控之下，因此，Akt介导的USP14磷酸化对UPS的调控，为生长因子控制全体蛋白内稳态，以及促进PTEN基因突变肿瘤细胞的瘤形成，提供了一种共同的机制。另外，研究还揭示了USP14对于自噬的调控作用。发现Akt介导的USP14磷酸化通过抑制Beclin1蛋白的K63泛素化水平负调控自噬。这表明USP14是可以同时调控细胞内两大降解系统的关键因子。对于USP14的抑制将促进细胞内降解系统的活性，从而对神经退行性疾病的治疗提供了一种全新的策略。