目的新辅助治疗已经成为局部晚期乳腺癌患者的标准干预措施,并逐步扩大应用于部分可手术乳腺癌患者,它可以降低肿瘤负荷,使随后的局部外科处理更加成功,其次,新辅助治疗的疗效可以为后续的系统治疗提供一定的指导作用,对于新辅助治疗疗效不佳的可以及时更改有效治疗,同时可以在最短时间内检验药物或治疗的效果,有助于促进新药研发。然而,作为一项最近十几年才成为研究热点的治疗策略,新辅助治疗尚有许多亟待解决的问题,尤其是新辅助化疗领域,化疗方案的优化选择、化疗周期数、合适的新辅助治疗的人群选择及新辅助治疗后的手术时机等都没有标准的规范可循;同时,对于新辅助化疗疗效,尤其是病理完全缓解与远期生存获益的相关性也并不明确。本研究旨在评价蒽环类联合紫杉类化疗方案在乳腺癌新辅助化疗中的有效性及安全性,为新辅助化疗提供优选化疗方案;进一步探索病理完全缓解与患者远期生存结局的相关性,并通过Cox回归分析影响患者远期生存结局的相关因素,筛选出通过新辅助化疗获益的优势人群,为优化局部晚期及可手术乳腺癌的个体化治疗提供指导。方法收集就诊于我院乳腺肿瘤科416例接受含蒽环、紫杉类药物新辅助化疗的乳腺癌患者的临床资料,采集患者的临床病理学特征,并对患者的生存结局进行随访。主要观察终点为病理完全缓解率(pCR),次要观察终点为无病生存期(DFS)、客观缓解率(ORR)、化疗相关不良事件(AE)。临床疗效评价采用RECIST1.1实体瘤治疗疗效评价标准,新辅助化疗后病理反应评估采用Miller and payne(MP)系统、不良反应观察根据常见不良反应事件评价标准(CTC AE)4.01版每周期进行评估。所有患者治疗均按乳腺癌临床实践指南《cNCCN指南》推荐执行。统计分析采用卡方检验或fisher精确检验完成计数资料比较,t检验完成计量资料比较,二项logistic回归进行单因素及多因素分析,分析影响新辅助化疗pCR率的相关因素。生存分析采用Kaplan-Meier曲线预估患者3年无病生存率及置信区间,Cox回归分析预估患者疾病进展风险及95%置信区间,同时依据不同的激素受体状态、肿瘤大小、淋巴结状态、是否达pCR等因素进行亚组分析。患者的安全性数据自新辅助治疗开始记录。采用SPSS 19.0完成所有统计检验,均为双侧检验,显著性水平为0.05。结果1、416例患者均可进行影像及病理评估,患者的一般特征:中位年龄为46岁(22-73岁)。依据分子类型分组,其中hr+/her2-组为49.2%(204/416),hr-/her2+组为15.7%(65/416),hr+/her2+组为13.3%(55/416),hr-/her2-组为21.9%(91/416),her2不明确1例0.2%(1/416)。对所有患者进行随访,中位随访时间40(3-115)个月,其中完成随访386例,失访30例,失访率7.2%。2、对192例仅接受at方案新辅助化疗的患者资料进行分析,所有患者均可评价疗效,新辅助化疗后客观缓解率为84.9%(163/192),病理完全缓解率为20.3%(39/192),其中hr+/her2-组为8.5%(10/118),hr-/her2+组为42.8%(6/14),hr+/her2+组为25%(5/20),hr-/her2-组为45%(18/40)。对影响pcr率的相关因素进行多因素分析显示er状态是独立影响因素。主要的剂量限制性毒性为3/4级中性粒细胞减少182/192(94.8%),3/4级贫血2/192(1.0%),3/4级血小板减少1/192(0.5%);非血液学毒性包括2/3级呕吐12/192(6.25%)、粒细胞缺乏性发热32/192(16.7%)、黏膜炎4/192(2.1%)以及心脏毒性11/192(5.7%)。3、对416例基于at方案新辅助治疗患者的pcr率与dfs的相关性进行分析,分析结果显示所有患者pcr率为23.1%(96/416),其中hr+/her2-组为6.9%(14/204),hr-/her2+组为41.5%(27/65),hr+/her2+组为30.9%(17/55),hr-/her2-组为41.1%(37/91);对不同分子亚型中pcr与患者dfs的相关性进行分析,总体上达到pcr的患者3年无病生存率高于未达到pcr者(94.5%vs88.6%,p=0.019),在hr+/her2-亚组pcr的患者3年无病生存率高于未达到pcr者(100%vs94.0%,p=0.283),但差异未达统计学意义;在her2阳性亚组患者中pcr的患者3年无病生存率高于未达到pcr者(96.7%vs81.6%,p=0.009),在三阴型患者中pcr的患者3年无病生存率高于未达到pcr者(89.7%vs78.7%,log-rankp=0.055;mantel-haenszelp=0.045)。4、对影响416例基于at方案新辅助化疗乳腺癌患者dfs的相关因素进行分析,本研究分析了包括患者临床及病理特征在内的共8个可能对乳腺癌患者新辅助化疗后远期生存结局有预测作用的因素。单因素分析结果显示:er阴性患者较er阳性患者3年无病生存率低(83.7%vs93.8%,p=0.004);pgr阴性患者较pgr阳性患者3年无病生存率低(85.5%vs94.4%,p=0.018);新辅助治疗后达pcr患者较未达到pcr患者3年无病生存率低(88.6%vs94.5%,p=0.019);原发灶直径t3/4组患者较t1、t2期患者3年无病生存率低(71.9%vs93.8%,p<0.001);her2阳性患者较her2阴性患者3年无病生存率低,但差异未达到统计学意义(87.2%vs90.9%,p=0.316);年龄、月经、淋巴结状态等则与预后无明显相关性。多因素分析结果显示,ER阳性患者疾病复发风险较低(HR=0.303,95%CI,0.167-0.551,P<0.001);新辅助治疗后达pCR患者疾病复发风险较低(HR=0.278,95%CI,0.097-0.794,P=0.017);T3/4期患者疾病复发风险较高(HR=0.250,95%CI,0.093-0.670,P=0.006)。结论1、蒽环联合紫杉方案在乳腺癌新辅助化疗疗效确切,不良反应可耐受,可作为乳腺癌新辅助化疗的优选化疗方案;2、本研究结果提示不同分子亚型乳腺癌患者接受基于蒽环联合紫杉方案的新辅助治疗后pCR率差异明显,与治疗前肿瘤的分子生物学行为密切相关。针对不同分子亚型的分析结果显示在HER2阳性以及三阴型乳腺癌患者中可以看到pCR与预后的相关性,而对于luminal型患者,pCR与患者预后则关联不大。因此,本研究不支持pCR在未经筛选的乳腺癌患者中作为新辅助治疗疗效评价的替代研究终点。3、新辅助治疗仍是部分可手术以及局部晚期乳腺癌患者标准干预措施之一。尽管pCR不能作为患者远期生存获益的完全替代指标,但其可能是患者远期生存的预测因子,同时,在某些侵袭性强乳腺癌,比如三阴型及HER2过表达型乳腺癌群体中可能作为新药研究的替代终点,促进新药研发,进一步优化乳腺癌的个体化治疗。