【摘 要】
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进展期胃癌患者的疗效仍不令人满意。质子泵抑制剂（PPIs）可能是一种很有前途的胃癌治疗策略,可能使胃癌细胞对抗肿瘤药物更加敏感,但其潜在的分子机制仍有待进一步阐明。本研究拟采用质子泵抑制剂奥美拉唑预处理胃癌细胞系,再分别联合临床上常用的三种化疗药物,探讨质子泵抑制剂奥美拉唑对化疗药物的增敏作用及其深入的调控机制。本研究采用MTT法检测奥美拉唑联合抗肿瘤药物对细胞存活的抑制作用,采用Annexin
【基金项目】
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2018年厦门市科技计划（编号:3502z20184049）；
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进展期胃癌患者的疗效仍不令人满意。质子泵抑制剂（PPIs）可能是一种很有前途的胃癌治疗策略,可能使胃癌细胞对抗肿瘤药物更加敏感,但其潜在的分子机制仍有待进一步阐明。本研究拟采用质子泵抑制剂奥美拉唑预处理胃癌细胞系,再分别联合临床上常用的三种化疗药物,探讨质子泵抑制剂奥美拉唑对化疗药物的增敏作用及其深入的调控机制。本研究采用MTT法检测奥美拉唑联合抗肿瘤药物对细胞存活的抑制作用,采用Annexin V-FITC/碘化丙啶（PI）染色法检测细胞凋亡。使用比色法试剂盒,对胃癌（GC）细胞的总m6A水平进行了评估。应用免疫荧光检测RFP-LC3观察细胞自噬的荧光焦点数,Western blot检测细胞的自噬水平。发现奥美拉唑预处理能增强5-Fu、DDP和TAX对胃癌细胞的抑制作用。TCGA数据库分析显示,FTO在胃癌组织中表达上调,与胃癌患者无病生存呈负相关。有趣的是,奥美拉唑预处理可降低FTO的表达,进而使胃癌细胞m6A总水平升高。为了探索FTO在奥美拉唑诱导增强化疗敏感性过程中所扮演的角色,分别构建FTO过表达和干扰的AGS和HGC-27胃癌细胞模型,结果表明,在GC细胞中,奥美拉唑通过抑制FTO,从而增强mTORC1信号通路的激活,进一步抑制促生存自噬,从而提高了化疗药物的抗肿瘤敏感性。进一步发现奥美拉唑通过诱导FTO沉默,调控mTORC1下游凋亡相关抑癌基因DDIT3mRNA上的m6A修饰从而调控DDIT3的转录水平,从而抑制了胃癌细胞的化疗后促生存自噬,最终促进了胃癌细胞的化疗敏感性。本研究从细胞自噬的角度深入的阐明了奥美拉唑可能作为胃癌化疗的潜在增敏剂。
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