【摘 要】
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N-末端乙酰化是真核生物中最常见的蛋白质修饰方式之一。蛋白质的N-末端乙酰化修饰不仅参与调节蛋白的稳定性、亚细胞定位和蛋白与蛋白之间的相互作用及复合物的形成,而且在
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N-末端乙酰化是真核生物中最常见的蛋白质修饰方式之一。蛋白质的N-末端乙酰化修饰不仅参与调节蛋白的稳定性、亚细胞定位和蛋白与蛋白之间的相互作用及复合物的形成,而且在细胞的生长发育、代谢和癌症的发生中也起到重要的作用。在真核生物中,已经鉴定出六种N-末端乙酰转移酶,NatA-NatF,它们都属于GNAT超家族。一些N-末端乙酰转移酶的结构已经被解析,包括NatA、NatD和NatE。NatB在维持细胞骨架的结构和功能、细胞的增殖和植物的花期调节以及果实的生长发育方面都有重要的作用。NatB复合物由一个催化亚基和一个辅助亚基组成,能特异性的乙酰化N末端序列为Met-Glu-、Met-Asp-、Met-Asn-或者Met-Gln-的底物多肽。然而,NatB是如何识别和催化特异性底物蛋白乙酰化的分子机制还不清楚。本文中,我们解析了 NatB+CoA+M以及NatB+CoA-MDSEVA复合物高分辨率的蛋白晶体结构。通过结构分析,我们发现了 NatB不同于其他N-末端乙酰转移酶的一些重要特点。亚基之间的免疫沉淀实验,揭示了辅助亚基和催化亚基之间的相互作用对维持NatB全酶的完整性很重要。在NatB+CoA-MDSEVA结构中,底物多肽的前两个氨基酸即甲硫氨酸和天冬氨酸通过许多氢键相互作用结合在底物口袋中,而且天冬氨酸的侧链还与His74的咪唑基形成盐桥相互作用,这一点与NatD和NatE的情况不同。His74的突变导致NatB活性基本丧失,这也说明了 His74在底物的特异性识别和催化中有重要作用。尽管在NatA中,这个位点也是保守的组氨酸,但是它并不参与底物的相互作用。NatB复合物晶体的结构不仅加深了我们对底物特异性的N-末端乙酰化修饰的认识还能为开发有治疗潜能的小分子抑制剂的研究提供结构基础。
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