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目的:本研究旨通过分析筛选出鉴别诊断原发性肝癌（PHC）与良性肝病的最佳肿瘤标志物组合。评价此肿瘤标志物组合联合检测在原发性肝癌与良性肝病鉴别诊断中的应用价值。探讨此肿瘤标志物组合应用在原发性肝癌临床分期、肿瘤转移及病理类型鉴别等方面的优势。方法:本研究回顾性分析629例原发性肝癌患者及919例良性肝病患者（包括慢性肝病、肝硬化、肝血管瘤、肝脓肿、肝囊肿）的病例资料。对两组患者的肿瘤标志物水平进行统计学分析,采用Logistic回归进入法筛选出鉴别诊断PHC与肝良性疾病的最佳肿瘤标志物组合。通过制作ROC曲线及比较曲线下面积来评估肿瘤标志物单项及联合检测对鉴别诊断PHC与肝良性疾病的诊断效能的差异,并分析肿瘤标志物联合检测在PHC临床分期、肿瘤转移、病理类型鉴别及监测肝癌术后复发方面的应用价值。结果:1、在鉴别诊断肝脏良恶性疾病时,诊断效能最佳的单项肿瘤标志物是AFP,ROC曲线下面积（AUC）为0.803。筛选出可用于鉴别诊断PHC与肝良性疾病的4项肿瘤标志物为甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原19-9（CA19-9）、铁蛋白（FER）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。肿瘤标志物联合检测用于鉴别诊断PHC与肝良性疾病时,诊断效能最高的肿瘤标志物组合是AFP+CA19-9+FER（AUC=0.815）。此组合的诊断效能显著高于AFP（p=0.0409）。2、AFP+CA19-9+FER联合检测对PHC肿瘤未发生转移患者的鉴别诊断效能高于AFP（p=0.0021）。对肝癌早期患者的鉴别诊断效能也高于AFP（p=0.0214）。对肝癌晚期肿瘤发生转移患者的鉴别诊断效能与AFP无显著差异。AFP+CA19-9+FER联合检测对不同病理类型PHC与肝良性疾病的鉴别诊断效能有差异,对肝细胞癌（HCC）患者的鉴别诊断效能显著高于AFP（p=0.0002）;对HCC-ICC混合型肝癌的鉴别诊断效能较高但与AFP相当;AFP+CA19-9+FER联合检测和AFP单项检测对肝内胆管癌（ICC）与肝良性疾病的鉴别诊断效能均不佳。AFP+CA19-9+FER联合检测能弥补AFP单项检测对PHC术后复发的监测效果的不足。3、AFP+CA19-9+FER联合检测对HBV（+）患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断效能显著高于AFP（p=0.0238）。对HBV（-）患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断效能与AFP相当（p>0.05）。4、AFP+CA19-9+FER联合检测对AFP阴性患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断效能不佳（AUC=0.639）。5、异常凝血酶原（PIVKA-II）单项检测对鉴别诊断PHC与肝良性疾病的敏感度、特异度分别为77.8%和91.3%,AUC为0.877。AFP+CA19-9+FER+PIVKA-II联合检测对鉴别诊断PHC与肝良性疾病的AUC为0.916,显著高于AUCAFP+CA19-9+FER（p=0.0031）和AUCPIVKA-II（p=0.0264）。6、PIVKA-II单项检测对AFP阴性患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断有较高的诊断效能,AUC为0.834。AFP+CA19-9+FER+PIVKA-II联合检测对AFP阴性患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断的敏感度为94.1%,特异度为74.1%,AUC为0.917,显著高于AUCAFP+CA19-9+FER（p=0.0033）和AUCPIVKA-II（p=0.0476）。结论:1、AFP+CA19-9+FER联合检测对鉴别诊断PHC与肝良性疾病的诊断效能高于AFP单项,对PHC转移、分期、病理分型有辅助鉴别作用,可弥补AFP单项在监测PHC术后复发方面的局限性,并有助于提高HBV（+）患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断效能。2、AFP+CA19-9+FER+PIVKA-II联合检测可进一步提高PHC与肝良性疾病特别是AFP阴性患者中PHC与肝良性疾病的鉴别诊断的准确性。