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目的：脆性X综合征(Fragile X syndrome,FXS)是一种最常见的智力障碍神经发育疾病,Fmr1基因沉默导致其编码产物脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)表达减少或者缺失,罹患者出现以树突棘发育障碍为主的特征性神经病理表现和相关临床症状。脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是脑内调控神经元生存、分化、突触可塑功能形成和维持的最重要神经生长因子,它的这些作用主要通过激活其高亲和力受体酪氨酸激酶B(tropomyosin-related kinase B,TrkB)及其下游信号通路来完成,但是BDNF-TrkB信号通路在FXS是否改变?其改变是否参与FXS树突棘发育障碍和病理行为产生?是否可以作为矫正FXS树突棘发育障碍和相关行为异常的靶点?目前尚未得知。本文重点研究FXS动物模型Fmr1基因敲除小鼠(Fmr1 KO)出生后发育期多个关键时间节点的BDNF/TrkB信号通路改变,及与Fmr1 KO树突棘发育和异常行为之间的联系,并尝试用BDNF模拟物7,8-二羟基黄酮(7,8-dihydroxyflavone,7,8-DHF)特异激活TrkB,观察其对FXS树突棘发育障碍和异常行为的矫正作用。方法：选取Fmr1 KO小鼠(FVB 129 P2-Pde6b+Tyrc-ch-Fmr1tm1Cgr/J)和野生型(WT)小鼠(FVB.129P2-Pde6bTyrc-ch/AntJ),并重点对发育早期几个关键时间节点(P7,P10,P14,P21,P30)进行如下研究:1)分别用高尔基染色法和透射电镜检测树突棘结构和数量变化,明确小鼠出生后发育期树突棘的病理变化特点;2)用qRT-PCR及western blot分别从mRNA水平和蛋白水平检测Fmr1 KO小鼠脑组织海马区BDNF及BDNF/TrkB信号通路中关键分子的变化;3)用脑片电生理技术检测海马区突触可塑性的变化;4)用Morris水迷宫行为范式检测小鼠学习记忆功能变化;5)选取变化最显著的时间点给小鼠腹腔注射TrkB受体激动剂7,8-DHF(5mg/kg),分别用上述实验技术重复检测上述观察指标。结果：1)Fmr1 KO小鼠发育早期(P7,P10,P14,P21,P30)海马组织BDNF/TrkB信号通路表达异常,其中BDNF,p-TrkB(Tyr816),p-PLCγ1(Tyr783)以及p-CaMKⅡ(Thr286)的蛋白表达在呈下降趋势,而BDNF mRN A的表达水平却显著升高;2)Fmr1 KO小鼠出生后海马区域树突棘发育异常,表现为未成熟树突丝数量增多,长度增加,形态幼稚,成熟树突棘数量减少;3)Fmr1 KO小鼠空间学习记忆损伤;4)腹腔注射TrkB受体激动剂2周后,矫正BDNF/TrkB信号通路的异常,主要显著增高p-TrkB(Tyr816),p-PLCγ1(Tyr783)和p-CaMKⅡ(Thr286)的磷酸化蛋白表达,减少丝状伪足样树突棘,增加蘑菇状树突棘数量,增加CA1区突触数量,LTD损伤得到恢复,改善小鼠空间学习记忆。结论：FXS动物模型Fmr1 KO出生后发育期多个关键时间节点(P7,P10,P14,P21,P30)BDNF/TrkB信号通路异常改变,这些异常改变与Fmr1 KO海马树突棘发育和异常行为之间有相关性,BDNF模拟物7,8-DHF能特异激活TrkB及其下游通路,并能矫正FXS树突棘发育障碍和异常行为。