【摘 要】
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背景:肠道菌群多态性改变是炎症性肠病(IBD)的发病机制之一,肠道中含有的共生霉菌可能参与IBD的发生发展,其中霉菌的主要识别受体Dectin-1可诱导固有免疫及适应性免疫反应,参
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背景:肠道菌群多态性改变是炎症性肠病(IBD)的发病机制之一,肠道中含有的共生霉菌可能参与IBD的发生发展,其中霉菌的主要识别受体Dectin-1可诱导固有免疫及适应性免疫反应,参与肠道的抗菌作用。肠道上皮细胞(IECs)发挥着重要的免疫屏障功能维持肠道稳态。然而,尚缺乏三者在溃疡性结肠炎中的作用及机制研究。第一部分霉菌细胞壁成分β-葡聚糖对小鼠肠炎的影响目的:研究霉菌细胞壁成分β-葡聚糖对肠炎小鼠模型肠道组织炎症的影响、相关炎症因子表达情况及调控机制。方法:采用dn TGFβRII肠炎小鼠模型及野生型小鼠给予β-葡聚糖灌胃给药,通过苏木精-伊红染色法对小鼠肠道组织进行病理评分;通过免疫组织化学及Western blot方法,检测肠道组织中相关炎症因子的表达情况。结果:1.dn TGFβRII肠炎小鼠模型中,给药组小鼠体重较对照组减轻明显(*P<0.05,**P<0.01),野生型小鼠则表现为体重增长缓慢(*P<0.05);2.在dn TGFβRII肠炎小鼠模型中,给药组小鼠肠道炎症评分及相关炎症因子表达显著高于对照组(*P<0.05);在野生型小鼠中,给药组小鼠肠道炎症评分及相关炎症因子表达与对照组小鼠相比无明显差异;3.在dn TGFβRII肠炎小鼠模型中,处理组小鼠肠道组织中IL-23p19表达量明显增(**P<0.01)。结论:霉菌细胞壁成分β-葡聚糖可加重dn TGFβRII肠炎小鼠模型中肠道炎症及相关炎症因子的表达,而对野生型小鼠肠道炎症无明显影响,提示其在IBD发病机制中可能发挥的重要作用。第二部分β-葡聚糖通过C型凝集素受体Dectin-1诱导结肠上皮内的炎症目的:探讨β-葡聚糖对结肠上皮内炎症的影响及其受体Dectin-1在此过程中的调控机制。方法:用β-葡聚糖小分子微粒酵母聚糖(zymosan)处理人结肠上皮细胞HT29和Caco2细胞株,以Western blot检测相关因子IL-23p19的表达水平,以及zymosan对结肠上皮中NF-κB途径蛋白激酶磷酸化的影响。NF-κB特异性抑制剂(MD0354)和Dectin-1受体竞争性抑制剂(Laminarin)预处理后对肠上皮细胞内相关炎症因子的表达及NF-κB途径蛋白激酶磷酸化的影响。结果:1.Zymosan可通过肠上皮细胞表达的受体Dectin-1识别诱导细胞内炎症反应,增加相关炎症因子IL-23p19的分泌量;2.Zymosan刺激后,WB观察到肠上皮细胞胞浆中IκB磷酸化明显增加,NF-κBp65随之活化。结论:Zymosan可通过肠道上皮细胞表达的Dectin-1受体识别激活下游促进炎症反应,参与IBD发病机制中肠道上皮内屏障的损伤。第三部分Dectin-1参与结肠上皮细胞炎症反应及其信号通路调控目的:研究Dectin-1、IL-23p19在IBD患者肠道粘膜中的表达,以及NF-κB途径相关蛋白激酶磷酸化程度。结果:1.IBD患者粪便样本中致病性霉菌增多;2.IBD患者结肠粘膜中Dectin-1、IL-23p19的表达较正常对照组明显增高(**P<0.01)。3.IBD患者结肠粘膜中IκB和NF-κBp65磷酸化较正常对照组明显增加。结论:Dectin-1、IL-23p19在IBD患者肠道粘膜中的表达明显增高,IκB和NF-κBp65磷酸化明显增强,可能参与了IBD肠道上皮内炎症的发生发展。
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