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淀粉样多肽(amyloid peptide)是一类具有高度纤维化趋势的多肽，在器官中会发生不正常的堆积，在20多种神经系统疾病，如阿尔兹海默氏症(AD)、帕金森氏症(PD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等疾病中都可以观察到神经系统中出现大量淀粉样多肽的累积沉淀，导致脑部或其他器官退化或功能障碍。因此，研究淀粉样多肽的结构、聚集过程和聚集抑制剂等对于人们理解神经退行性疾病的发病机制和发展有效的干预和治疗策略等生物学问题具有重要意义。 本论文主要利用扫描探针显微技术(Scanning Probe Microscopy, SPM)并结合荧光光谱、红外光谱和分子动力学模拟(MD)等研究了AD的致病相关多肽，淀粉样多肽(Aβ)和ALS的致病相关多肽TAR DNA结合蛋白-43(TDP-43)的组装结构、关键片段、聚集过程以及核心片段结构与聚集趋势之间的关系，并且研究了靶向Aβ的高效多肽类抑制剂，主要结果如下: 1、利用扫描隧道显微技术（Scanning tunneling microscopy, STM）得到了在AD发病中最重要的两种Aβ多肽序列，Aβ1-40和Aβ1-42，在高定向热解石墨(HOPG)表面的组装结构，得到了他们的折叠位点，分别是Aβ1-40:Glu22/Asp23和Ile31;Aβ1-42:Asp23和Ala30。同时利用MD模拟确认具有此折叠位点的结构模型的稳定性，并且证明Aβ1-40的组装稳定性要弱于Aβ1-42。此外，我们利用STM研究了突变序列，D23G，K28G Aβ1-42和D23G，K28G Aβ42-1在HOPG表面的组装结构，并结合MD模拟研究了稳定Aβ发卡形结构的作用力。结果表明，D23-K28盐桥和两段疏水核心区之间的疏水相互作用都在维持发卡型结构中发挥了重要作用。我们的研究结果在分子水平上解释了导致Aβ1-40和Aβ1-42细胞毒性差异的机制:两者折叠位点和稳定β-折叠结构长度的差异导致了Aβ1-40和Aβ1-42的聚集能力和聚集稳定性的不同，从而最终导致了他们细胞毒性的差异。 2、对Aβ的N端片段，Aβ1-20、Aβ1-25和Aβ1-28，在HOPG表面的组装结构进行了STM研究，得到了Aβ的N-末端组装核心片段:GYEVHH。MD模拟和表面等离激元共振技术(SPR)表征说明GYEVHH与Aβ的高亲合力结合，平衡解离常数（KD）高达1.08×10-10M，达到了Aβ与抗Aβ抗体间相互作用的强度。同时，光散射(LS)、硫磺素T(ThT)荧光光谱、原子力显微技术(AFM)和细胞活力实验也证明，GYEVHH可以有效地抑制Aβ1-42的聚集，并有效降低Aβ1-42的细胞毒性。对于GYEVHH在Aβ聚集中发挥的作用、与Aβ的结合过程和对Aβ聚集和细胞毒性抑制的研究不仅发展了新的Aβ抑制剂，而且提出了新的抑制剂作用位点，为AD治疗提供了新思路。 3、利于AFM和ThT荧光光谱研究了几种TDP-43的C端片段:野生型TDP-43(Wt)和315位氨基酸突变（A315T和A315E）以及315位氨基酸突变并磷酸化(A315pT)的TDP-43的聚集能力差异的分子机制。AFM和ThT荧光光谱证明A315pT和A315E的聚集能力要明显的强于Wt和A315pT，而STM的结果显示，这四条肽稳定组装的β-折叠结构长度不同:A315E＞A315pT＞A315T≈Wt，同时结合ThT荧光光谱结构我们发现稳定组装的β-折叠结构长度越长，聚集能力越强。并且发现A315E和A315pT的Glu315和磷酸化的Thr315可以与Arg293通过电荷相互作用来帮助稳定TDP-43的结构，导致这两者稳定组装的β-折叠结构较长，进一步导致较强的聚集能力和较高的细胞毒性。 4、在以上工作基础上，我们研究了TDP-43的核心片段及其结构特征。我们设计合成了TDP286-299(T2)、TDP300-306(T3)、TDP307-319(T4)和TDP320-331(T1)及T4的三个突变体: A315T-TDP307-319(T5)，A315pT-TDP307-319(T6)，A315E-TDP307-319(T7)和另一个比T4更短的片段TDP310-319(T8)，通过AFM、电子显微镜(EM)、ThT荧光光谱技术研究发现，T4、T5和T7具有很强的聚集能力，而其余的片段没有发生聚集，表示TDP307-319为TDP-43的聚集核心片段。而傅里叶变换红外光谱(FTIR)、圆二色光谱(CD)等研究结果表明TDP307-319是可以形成β-折叠结构的最小核心片段，且为反平行的β-折叠结构。此外，T7还可以诱导原本不聚集的TDP-43片段发生聚集，这与prion致病的机制相似。在细胞水平证明TDP307-319片段可以被神经轴突摄取，从而损伤神经细胞的轴突和细胞核，最终导致神经细胞的死亡。结果表明，研究中发现一个氨基酸的差别就会导致多肽性质的巨大改变，并且得到了TDP-43疾病的分子基础和结构基础，也提供了一种TDP-43在体内传播、扩散和致病的机制。