【摘 要】
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以干细胞为基础的细胞替代治疗已经成为有效治疗神经损伤和神经退行性变等疾病的重要途径,体外有效地获取可以用于移植的神经细胞具有重要的研究意义。由于诱导性多能干细胞(i
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以干细胞为基础的细胞替代治疗已经成为有效治疗神经损伤和神经退行性变等疾病的重要途径,体外有效地获取可以用于移植的神经细胞具有重要的研究意义。由于诱导性多能干细胞(iPSC)具有多能性、可用于自体移植等优点,从而在治疗神经系统疾病中拥有广阔的应用前景。确认iPSC在体外高效地分化为目的神经细胞亚型及在体内与宿主形成功能性整合是其应用于临床之前必须解决的问题。在论文的第一部分我们报道了一种可以显著提高小鼠iPSC神经分化效率的方法,通过将完整的细胞克隆形成拟胚体(EB)的诱导方法可以高效地诱导小鼠iPSC分化为多种神经细胞亚型。借助于基因表达谱芯片及基因过表达、shRNA技术确认Cdh2基因的早期激活是这种方法高效诱导神经分化的可能机制,同时也提示了Cdh2基因在小鼠iPSC神经分化过程中的重要作用。为确认iPSC来源的神经元在体内功能整合的情况,在论文的第二部分我们采用大鼠臂丛撕脱模型,将人iPSC体外分化为功能性运动神经元并移植至受损的肌皮神经,发现神经元可以在体内生存良好并与靶器官肱二头肌形成了功能性的连接,防止了肌肉萎缩,也并无肿瘤形成,提示iPSC来源的运动神经元具有可应用潜能。目前,转分化技术的发展使体细胞直接重编程为神经细胞成为可能,为更加快速、安全地获取可移植的神经细胞,在论文第三部分我们提出了一种可以高效、快速获取非基因整合的体外可扩增的神经前体细胞(NPC)的方法,采用附加体(episome)载体携带重编程因子及在使用添加小分子的培养基条件下将尿液细胞重编程形成诱导性神经前体细胞(iNPC),并证明这些细胞在体外的扩增及分化能力,当iNPC移植到大鼠体内后也可以良好存活并进一步分化为神经元和胶质细胞。这种技术方法为临床获取安全的病人特异性的NPC提供了有效途径。 综上所述,我们利用重编程技术建立了体外高效获取可移植性神经细胞的方法并证实了获取的细胞在体内良好的功能整合情况,为神经系统疾病的细胞替代治疗及神经分化机制研究提供了新的途径和方向。
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