【摘 要】
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家蚕是重要的经济生物之一,我们对铜锌超氧化物岐化酶Sod1和丝心蛋白的N端结构域进行结构和功能分析研究,在结构水平上阐明了他们是如何作用并发挥功能。(1)铜锌超氧化物歧化酶(Sod1)是参与抗氧化应激反应的一大类抗氧化蛋白。Sod是一种含有金属元素的活性蛋白酶,是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的酶。人类铜锌超氧化物歧化酶(hSod1)突变体与20%家族肌萎性脊髓侧索硬化症(f
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家蚕是重要的经济生物之一,我们对铜锌超氧化物岐化酶Sod1和丝心蛋白的N端结构域进行结构和功能分析研究,在结构水平上阐明了他们是如何作用并发挥功能。(1)铜锌超氧化物歧化酶(Sod1)是参与抗氧化应激反应的一大类抗氧化蛋白。Sod是一种含有金属元素的活性蛋白酶,是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的酶。人类铜锌超氧化物歧化酶(hSod1)突变体与20%家族肌萎性脊髓侧索硬化症(fALS)这一致命的神经系统退行性疾病有密切的关系。虽然对毒性机理尚不清楚,Sod1的异常聚集被认为是致病原因之一。家蚕中铜锌超氧化物歧化酶BmSod1)与hSod1有63%的同源性,全序列的153个氨基酸中的56个氨基酸残基和76位Thr可以与ALS-linked hSOD1的突变位点相对应。我们得到了Cu/Zn-BmSod1和Zn-BmSod1的晶体结构,两者的整体结构呈现出典型的Sod1四级结构。在晶体堆积中,Cu/Zn-BmSod1和Zn-BmSod1通过一个新的相互作用面形成纤维结构。两个晶体结构中都存在两种新的非天然相互作用面并可以形成直径约为120A和内径约为40A的中空纳米管状结构。非天然相互作用界面Ⅰ的面积约为650 A2,主要由二体锌loop上的Pro73、Ser74, Ser75和Ala76与相邻二体p6折叠片上Ser98、Ile99、Gln 100和Ser102。非天然相互作用界面Ⅱ是螺旋纤维之间的相互作用面,面积约为450A2,主要是静电loop上的Gln132和Leu133与锌loop上的Gln66与Lys67之间的氢键作用。在结晶环境下,Cu/Zn-BmSod1和Zn-BmSod1形成纤维结构说明野生型BmSod1具有类似ALS相关突变体的性质。非天然作用界面主要存在于静电loop,锌loop和β6,这些位置常常被认为是在ALS相关hSod1突变体聚集倾向的主要潜在位点。我们推测,Sod1可能在早期的进化中是一种具有聚集倾向蛋白质,但在进化过程中氨基酸的替换突变阻止蛋白的聚集,而这种聚集对于哺乳动物或人类的神经元来说是毒性的、甚至是致命的。(2)家蚕丝是当今最引人瞩目的一种生物材料,它是由家蚕幼虫期的丝腺来合成的,主要包括两种蛋白丝心蛋白和丝胶蛋白。丝心蛋白重链作为丝心蛋白的核心蛋白呈现出特殊的组织方式,包括占94%的Gly-X重复晶形区和非重复的N和C末端区。在模拟蚕丝形成中的环境因素的改变如在pH、浓度、剪切作用、脱水作用和金属离子作用下,含有疏水重复序列的晶形区被认为可以形成β折叠片。晶形区被认为主要负责丝心蛋白的从无规卷曲到β折叠片的构象转变并赋予蚕丝的机械性质。然而很少的研究是关于丝心蛋白重链N和C末结构域亲水区域(FibN和FibC),已知N和C端结构域在丝心蛋白聚集初始过程主要增加胶束的溶解性。我们得到了FibN126的晶体结构,FibN126的晶体结构是由两个有四个p折叠片的单体交织组成的二体结构。FibN126在pH降低到6.0以下时,发生结构转变从无规卷曲到p折叠片。FibN126在pH7.0的磷酸缓冲液中以无规卷曲形式存在。酸性环境、疏水作用、剪切力都可以促使FibN蛋白从无规卷曲到p折叠片的变构效应,蛋白多肽链越长这种效应转变越容易发生。当FibN蛋白以p折叠片的形式存在时可以聚集成为50到100m的纳米球状结构。在蚕丝形成过程中,FibN可能具有两种功能,一种是纳米球状结构会包裹疏水重复区并增加整个蛋白的溶解性,另一种FibN的可以首先感知外界环境因素的改变,可能作为一种折叠启动子启动整个丝心蛋白的折叠,最终FibN以p折叠片的形式成为纤维结构的一部分。
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