背景抑郁症以情绪低落、对大多数事物或活动失去乐趣为主要表现,具有多维度宽泛的诊断分组,是一种危害人类身心健康的常见精神疾病,有很高的致死致残率。世界卫生组织预测,到2030年抑郁症将成为仅次于艾滋病的第二大疾病负担。我国抑郁症的发病率逐年上升,2010已达5.3%,仅大学新生患病风险就高达24.8%。因其高患病率、高自杀风险、高致残性及高疾病负担等特点,抑郁症的防治工作及机制研究迫在眉睫。作为治疗抑郁症的主要手段,抗抑郁药物在临床上已广泛应用。然而,抗抑郁药物目前仍存在不少局限性,如起效时间长、药物反应率低、首次抗抑郁药物治疗仅对1/3患者有效、副作用常见等。鉴于此,临床工作者开始积极寻求针灸等补充替代疗法以控制副作用、凸显临床疗效。循证医学研究表明,电针治疗抑郁症的临床疗效与抗抑郁药相当、不良反应少,多数报道的临床研究选择印堂、百会作为电针治疗抑郁症的主穴,引阳入阴,平肝潜阳,共奏调节阴阳、镇静安神、醒脑开窍之功。目前西医尚不明确抑郁症的发病机制,对其研究仍在不断发展中,其中血氧水平依赖性功能磁共振(blood oxygen leveldependent functional Magnetic Resonance Imaging, BOLD-fMRI)能够无创、直观、系统的反应脑功能变化,而基于静息态功能磁共振(Rest state functional Magnetic Resonance Imaging, Rs-fMRI)技术脑网络研究不断发展,越来越显示出了其在深入探索抑郁症病理机制中的重要应用价值。脑功能网络理论认为抑郁症患者在认知控制网络、默认网络和情绪调控网络上的异常变化与其临床症状表现具有一致性。针对中医“脑神紊乱学说”、“经穴特异性—脑相关”假说及西医“脑功能网络”异常改变的发病机制,本研究选用Rs-fMRI技术来探究电针治疗原发性抑郁症的作用机制。综上所述,本研究首先通过循证医学手段采用meta分析研究针药结合与单纯SSRI类药物治疗原发性抑郁症的有效性和安全性,并评价各研究报告的质量及证据等级。以原发性抑郁症患者为研究对象,采用单盲、随机对照等临床研究方法,通过单纯电针印堂配伍百会、电针印堂配伍百会结合抗抑郁药物与常规抗抑郁药物治疗方案对比,进行疗效、起效时间、副反应等评价。并采用Rs-fMRI技术观察电针印堂配伍百会治疗原发性抑郁症患者的脑功能变化,以探寻电针印堂百会治疗原发性抑郁症的作用机制。目的通过meta分析研究针药结合治疗原发性抑郁症的有效性和安全性,并评价各研究报告的质量及证据等级。进而采用随机对照试验,观察电针百会、印堂为主治疗原发性抑郁症的临床疗效疗效及安全性。并采用Rs-fMRI手段,研究电针百会、印堂治疗原发性抑郁症的脑功能机制,为电针百会、印堂治疗原发性抑郁症提供依据。方法1 Meta分析以拟定的检索式分别检索CNKI、VIP、万方数据库、CBM等中文数据库和Ovid Lww数据库、PubMed以及Cochrane library等英文数据库。检索时间从建库至2014年3月31日。根据纳入、排除标准纳入关于电针疗法结合5-羟色胺再摄取抑制剂(5-serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)类药物与单纯SSRIs类药物对原发性抑郁症疗效、安全性比较的高质量随机对照试验的中文、英文文献,并进行资料提取。采用修改后Jadad量表对研究进行质量评价,并采用Cochrance协作网站提供的软件RevMan 5.2软件对汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)-17项评分、抑郁症状自评量表(Self-rating depression scale, SDS)评分及抗抑郁药物副反应量表(Rating Scale for Side Effects, SERS)评分、治疗副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)评分进行Meta分析；并通过GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)系统推荐评级方法评价证据质量。2临床研究根据纳入、排除标准筛选轻中度原发性抑郁症的患者195例,采用中心随机化方法将患者随机分为电针组,针药组和药物组。针药组与电针组患者分别接受每周3次电针治疗;针药组和药物对照组每日服用西药帕罗西汀进行治疗。2.1干预方法主穴选用百会、印堂。基本配穴选择风府、双侧风池、大椎、双侧内关、双侧三阴交。针刺顺序：先针刺大椎穴捻转30秒后缓慢出针,再针刺风府穴捻转30秒后缓慢出针；其余穴位按照从上到下的顺序依次针刺,其中百会-印堂穴组、双风池穴组进针均匀捻转至局部有酸胀感得气后连接于韩氏穴位神经刺激仪LH-202-H电极端,刺激频率选择2/15Hz疏密交替波,电流强度以患者耐受(皮肤轻微抖动)为度,每次电针30min;其余腧穴进针后留针,间隔15mmin行针1次。2.2临床评价方法以HAMD-17总分减分率作评价临床疗效：减分率=(治疗前总分—治疗后总分)/治疗前总分×100%；有效：HAMD-17,总分减分率>50%；无效：HAMD-17总分减分率≤50%。治疗开始时、治疗过程中1、2、4、6周5个时间点,分别评价HAMD-17、SDS,观察治疗前后HAMD-17总分和SDS总分标准分变化。治疗开始时、治疗过程中2、4、6周4个时间点,评价患者SERS量表,观察治疗前后SERS总分变化。评定记录不良事件。2.3统计方法采用SPSS 20.0 for Windows统计软件进行。所有统计推断均采用双侧检验,具有统计学意义的检验水准α=0.05,参数的可信区间估计采用95%的可信区间。尽可能采用参数方法,当数据不满足参数方法条件时,可采用数据转换方法使其满足条件,若仍不满足,可考虑用非参数方法。3 Rs-fMR研究根据纳入排除标准分别纳入12例轻中度原发性抑郁症患者和12例正常受试者。3.1针刺方案选取百会、印堂穴,使用华佗牌一次性毫针(25mmX 0.30mm)向后平刺百会0.5寸,印堂向上平刺印堂0.5寸,两穴均匀捻转至局部有得气感后,分别连接韩氏穴位神经刺激仪(LH-202H)电极两端,刺激频率选择2/15Hz疏密交替波,电流强度以患者耐受(皮肤轻微抖动)为度,电针30min。3.2扫描方案利用GE公司出品的3.0T的磁共振扫描仪(GE signa Excite system, American)和标准GE公司EPI功能头线圈进行脑功能数据采集。常规三平面定位后,行矢状位T1WI-FLAIR扫描,以前后联合的连线作为扫描基线,行T1WI扫描(TR/TE=2300ms/21ms).扫描范围从颅顶至枕骨大孔,层厚5.0mm,间隔1.0mm扫描,共30层,视野FOV 240mm X 240mm,分辨率256×256,获取解剖图像。功能性成像采集方法：应用单次激发回波平面成像梯度回波序列(GRE EPI),采集与解剖图像完全相同层面的功能图像,共扫描6min。TR3000ms/TE20ms,回转角度(FA)=90°,FOV 240mm X 240mm,层厚5.0mm/间隔1.0mm,分辨率96×96。3D序列：T1 FSPGR, TR=2.7ms, TE= 3.39 ms,视野FOV= 256mm×256 mm,分辨率256×256,回转角度(FA)=7°,层厚1mm,作为功能扫描的参照图。图像采集时间点：针刺前、出针后15min时扫描功能性图像。3.3数据分析数据分析基于MATLAB R2009a平台,采用基于SPM 8、REST 1.8软件的DPARSFA软件对Rs-fMRI原始数据进行预处理,包括格式转换、去除前10个时间点、时间校正、头动校正、空间标准化和空间平滑6个步骤。然后使用REST1.8进行全脑低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)及局部一致性(regional homogeneity, ReHo)分析。统计分析采用REST 1.8软件对各组针刺前后2个时间点的标准化ReHo值和ALFF值分别进行配对t检验,组间比较采用两独立样本t检验；利用xjview 8.0设定统计阈值概率为0.05,采用AlphaSim校正(P=0.05, Cluster size=228voxels),最后获得上述针刺前后的脑区ReHo变化及ALFF变化,并将有统计意义脑区以图像形式呈现。临床试验数据及时汇总并输入计算机,对相关数据进行统计学描述,采用SPSS 20.0 for Windows统计软件完成。结果1 Meta分析最终纳入5篇RCT文献,各纳入研究的方法学质量相对较高,纳入研究的样本量普遍偏小。共纳入371例原发性抑郁症患者,均来自医院病房或门诊。针对HAMD-17项、SDS评分在治疗后1、2、4周时进行亚组分析,结果显示针药结合组患者第1、2、4周的HAMD-17评分和SDS评分分值均明显小于SSRIs组。对干预手段安全性方面的meta分析结果显示,第2、4周针药结合组的SERS评分显著低于SSRIs组；描述性分析显示第1、2、4周针药结合组的TESS评分显著低于SSRIs组。本文还通过GRADE系统推荐评级方法评价证据质量,结果显示2组结局因异质性而降为中等质量,其余6组结局均为高级质量。2临床研究主要疗效评价指标有效率采用HAMD-17减分率评价,结果发现各组治疗前后不同时间点之间有显著差异(P<0.001),6周时各组治疗后汉密尔顿量表-17项减分率存在显著差异(χ2=9.783,P=0.008)。HAMD-17总分组内比较显示各组治疗前后不同时间点]IAMD-17总分均有显著降低(P<0.001)。组间比较发现各时间点三组之间有显著差异(P<0.05),治疗1周时,电针组HAMD-17总分降低3.55±0.39,与其余两组均有显著性差异；治疗2周、4周时,针药组变化最明显(6.34±0.55,10.27±0.65),2周时电针组优于药物组,4周时药物组优于电针组,但差异均不显著；到治疗6周时,HAMD-17总分变化为针药组(12.48±0.68)、药物组(11.89±0.60)、电针组(9.42±0.50),而此时针药组与药物组差异不明显,但两组与电针组的差异均有显著性。SDS总分标准分组内比较发现各组治疗前后不同时间点SDS总分标准分均有显著降低(P<0.001)。组间比较发现,各时间点针药组SDS总分标准分变化均最明显,1周时,针药组与其余两组均有显著性差异(P均<0.001),电针组有药物组差异不显著；2周时,变化值次于针药组的为电针组,且针药组与药物组差异具有显著性(P=0.002),其余两两组间比较无差异性；4周、6周时,三组间差异并不具有统计学意义(P>0.05),但可以看出,针药组分值变化最大,药物组在6周时分值变化也已超过电针组。SERS评定结果显示电针能够明显降低患者的SERS评分(P<0.001),自治疗2周起直至治疗6周结束,针药组的SERS总分就明显低于药物组(P=0.027,0.021,0.031)。3Rs-fMRI研究抑郁症患者与正常受试者电针前ALFF数据和ReHo数据的比较可以看出,抑郁症患者左侧大脑颞下回、尾状核、小脑前、后叶ALFF值较正常受试者显著升高；而左侧大脑内侧额上回,右侧大脑的内侧额上回、后扣带回、楔前叶、顶叶缘上回ALFF值较正常受试者显著降低。ReHo分析则发现,抑郁症患者右侧大脑额下回,左侧大脑中央后回、枕叶舌回局部一致性较正常人显著升高；右侧大脑后扣带回、小脑前叶及双侧颞下回、双侧背外侧额上回局部一致性则较正常人显著降低。正常受试者电针前后ALFF数据和ReHo数据的比较可以看出,针刺后左侧小脑后叶ALFF值显著升高,楔前叶、后扣带回、右侧额中回ALFF值显著降低；而小脑后叶、枕中回、丘脑、左侧中央后回、左侧颞中回ReHo值显著升高,左侧背外侧额上回、后扣带回、楔前叶、右侧顶叶缘上回ReHo值显著降低。抑郁症患者静息态ALFF数据和ReHo数据的比较可以看出,针刺后右侧楔前叶、额中回ALFF显著升高；右侧额中回、顶叶缘角回、左侧颞中回ReHo值显著升高,右侧尾状核ReHo值显著降低。结论1、电针结合SSRIs类药物疗法治疗原发性抑郁症与单纯应用SSRIs类药物相比,起效更快、安全性更高。2、单纯电针百会、印堂为主治疗在治疗早期(前2周)能够较快的改善患者抑郁症状,而6周治疗疗效不及口服抗抑郁药物和电针结合抗抑郁药物治疗；患者自身感受方面,针药结合在前2周效果更加明显；同时,电针能够有效减少抗抑郁药物的副反应,提高其安全性。3、抑郁症患者前额叶、扣带回、楔前叶、顶叶缘上回等与情绪、认知相关脑区激活不足,可能是其发病相关脑区；电针百会、印堂能够靶向性作用于抑郁症发病相关脑区、颞中回、尾状核,可能是电针百会、印堂治疗抑郁症的脑功能作用机制。