【摘 要】
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含有氮杂季碳中心的吡唑啉酮和羟吲哚骨架是许多药物先导化合物与活性天然产物的结构特征,这两类药效团杂环结构的多样化衍生因而具有重要的合成价值和药物开发潜力。近年来,利用有机不对称催化策略,一系列结构新颖、具有潜在生物活性的氮杂季碳中心吡唑啉酮和羟吲哚衍生物被相继报道。然而,就目标产物的结构多样性和合成方法的有效性而言,发展高效不对称构筑立体化学结构复杂的氮杂季碳中心吡唑啉酮和羟吲哚化合物的方法仍然是
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含有氮杂季碳中心的吡唑啉酮和羟吲哚骨架是许多药物先导化合物与活性天然产物的结构特征,这两类药效团杂环结构的多样化衍生因而具有重要的合成价值和药物开发潜力。近年来,利用有机不对称催化策略,一系列结构新颖、具有潜在生物活性的氮杂季碳中心吡唑啉酮和羟吲哚衍生物被相继报道。然而,就目标产物的结构多样性和合成方法的有效性而言,发展高效不对称构筑立体化学结构复杂的氮杂季碳中心吡唑啉酮和羟吲哚化合物的方法仍然是个挑战性课题。因此,立体选择性地合成吡唑啉酮和羟吲哚氮杂季碳中心结构的方法学研究具有重要的学术意义和潜在应用价值。为此,本论文开展了一系列高效构筑新颖氮杂季碳中心吡唑啉酮和羟吲哚结构的新方法研究,取得了以下研究结果:（1）发展了高效构筑含有三个连续立体中心的双螺环[吡唑啉酮-吡咯烷硫酮-羟吲哚]结构的新方法。在奎宁方酰胺的催化下,4-异硫氰基吡唑啉酮与3-亚烷基羟吲哚发生不对称Michael加成/环化串联反应,高立体选择性地构建了含有吡唑啉酮基氮杂季碳中心的[吡唑啉酮-吡咯烷硫酮-羟吲哚]双螺环结构,立体选择性最高达99%ee值和大于20:1 dr值。细胞毒活性评价结果发现,目标产物3ma对MCF-7表现出了优异的抗癌活性。（2）建立了构建含有多氮原子的螺[吡唑啉酮-三氮唑]骨架的新方法。该方法以4-异硫氰基吡唑啉酮作为三氮唑结构的合成砌块,在双奎宁催化剂的作用下,通过与偶氮二酸酯的不对称[3+2]环化反应,高对映选择性地实现了一系列含有多个氮原子的螺吡唑啉酮的合成,产物对映体过量值（ee值）最高达97%。（3）优化了酒石酸基手性胍催化的3-氨基羟吲哚对硝基烯烃的不对称Michael加成反应。通过对酒石酸衍生的手性胍催化剂的筛选,发现连有L-1-苯基乙胺片段的手性胍对上述反应具有优异的不对称催化性能,高立体选择性地构筑了一系列含有氮杂季碳中心的手性羟吲哚结构,立体选择性最高达98%ee值和大于20:1 dr值。（4）发展了合成苯乙烯基型轴手性螺[噻唑硫酮-4,3’-羟吲哚]结构的新方法。该方法在奎宁方酰胺催化剂的作用下,利用新颖螺[噻唑硫酮-4,3’-羟吲哚]对1-芳乙炔基-2-萘酚的不对称亲核加成反应,实现了螺[噻唑硫酮-4,3’-羟吲哚]的不对称平行拆分,构筑了新颖苯乙烯基型轴手性氨基螺羟吲哚的一对非对映异构体,产物立体选择性分别高达94%、96%ee值和大于20:1 dr值。（5）发展了构筑全碳七元环桥联轴手性螺[吡咯烷-2,3’-羟吲哚]骨架的新方法。该方法利用联芳基醛和氨基羟吲哚盐酸盐为反应底物,通过分子内[3+2]环加成反应,在不同的催化体系中选择性地合成了含有联芳基轴手性多元稠合螺氨基羟吲哚结构,其中一种非对映异构体获得了最高达96%ee值和大于16:1 dr值。
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