背景精神分裂症是一种严重的精神病性障碍,病程迁延,进行长期有效的抗精神病药物治疗是目前精神分裂症干预的难点,真实世界中不同药物的临床效应以及药物维持治疗下患者的长期结局值得关注,因此本研究采用前瞻性随访观察比较不同非典型药物治疗方案下患者长期的临床效应。目的分析真实世界中四种常见非典型抗精神病药物的使用情况,比较喹硫平、奥氮平、利培酮及阿立哌唑的临床效应;建立中国精神分裂症患者长期使用非典型抗精神病药物疗效—时间的群体药效学模型,通过比较模型参数在四类药物中估算值的异同,比较该四种药物的作用特点,为临床药物的选择提供依据,以指导临床优化治疗。方法采用前瞻性、队列、开放的多中心观察性研究。纳入使用非典型抗精神病药物喹硫平、奥氮平、利培酮及阿立哌唑的精神分裂症患者706例,共随访三年。随访时间为评估患者入组后13周,26周,52周,78周,104周,130周以及156周,收集患者非典型抗精神病用药情况、生理、人口学资料、合并用药等临床数据,同时用高效液相色谱质谱联合法测定相应血药浓度。(1)分析单用药及联合使用非典型抗精神病药的情况。主要结局指标为患者停药率及停药前用药时间;次要结局指标为临床症状、社会功能、生活质量以及患者服药主观感受。(2)以PSP评分增加率作为建模指标,选用基础模型对四种药物的效应-时间数据进行拟合,非线性混合效应法(NONMEN)建立群体药效学模型,同时计算各参数的个体间变异及个体内变异,个体间变异及个体内残差均采用加法模型。结果1.临床效应比较(1)随访3年,706例中有90.2%(637例)的患者中断治疗,单用药停药率比较各组间有差异(p=0.0057),喹硫平与利培酮间有差异(p=0.033),奥氮平与利培酮间有差异(p=0.003),利培酮停药率最高,停药前用药时间最短。(2)单用药与合并用药比较,奥氮平单用药的停药率低于联合用药(P<0.05),停药前用药时间长于联合用药。喹硫平、利培酮及阿立哌唑的停药率停药前用药时间在两者之间无差别。(3)奥氮平和利培酮血药浓度与剂量之间存在相关(p<0.05),在随访24月左右明显下降。未发现血药浓度与停药率之间的相关。(4)停药率与生活质量,社会功能以及主观舒适度之间均存在相关性(P<0.05)。2.模型化研究(1)PSP与基线相比的变化值四组间有显著性差异(P<0.05);奥氮平、阿立哌唑的改善程度较大。(2)奥氮平:理论药效值Emax为80.3%,产生50%最大效应时的时间为56.7周;利培酮:理论药效值Emax为68.2%,产生50%最大效应时的时间为29.2周;阿立哌唑:理论药效值Emax为44.2%,产生50%最大效应时的时间为49.7周;喹硫平:理论药效值Emax为28.4%,产生50%最大效应时的时间为19.8周。未矫正基线时四者比较分析可得奥氮平的最大药效值最高,喹硫平的最大药效最低;矫正基线评分后,阿立哌唑的药效典型值明显升高。(3)影响奥氮平药效的因素包括基线期功能,一般症状和发病次数;影响利培酮药效的因素包括基线期功能、症状、首发/复发以及本次病程;影响阿立哌唑药效的因素包括基线期功能;影响喹硫平药效因素包括阳性症状及基线期功能。结论1.四种非典型抗精神病药物三年总停药率达90.2%。利培酮单药治疗时停药率最高,停药前用药时间最短;奥氮平单药治疗优于联合治疗。4种非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的单用药与合并用药临床疗效相当。停药前经历时间越长,生活质量及社会功能恢复越好。2.长期服药对精神分裂症患者社会功能有所改善。基线期功能,阳性症状,一般症状,发病次数,症状,首发/复发以及本次病程与四种常用非典型抗精神病药物长期社会功能的群体药效学相关,对临床用药有一定的指导意义。