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目的:肝纤维化是肝脏慢性损伤引起的病理性修复反应,其主要特征是肝星状细胞（HSCs）从静息态转化为活化态,增殖迁移能力增强,分泌大量细胞外基质（ECM）,使得肝实质中以Ⅰ型胶原蛋白为主的ECM蛋白的异常沉积。实验室前期研究发现活化后的HSCs糖酵解代谢活动异常旺盛,抑制肝星状细胞的糖酵解、或者细胞中HIF1α蛋白的表达,可逆转肌成纤维样（MF）肝星状细胞的活化表型。本论文主要研究药物对活化态HSCs中HIF1的作用及其对HSCs糖酵解和MF表型的影响,并对抗HIF1药物逆转小鼠肝纤维化的效果进行评价,以期找到治疗肝纤维化的的有效药物。方法:我们首先考察了喜树碱（Camptochecin,CPT）、SN-38、芒柄花素（Formononetin,FMN）、吖啶黄（Acriflavine）和硼替佐米（Bortezomib）五种抗HIF1药物对大鼠活化态肝星状细胞HSC-T6的细胞活力、细胞中HIF1α的蛋白表达以及HIF1转录活性的影响。随后深入研究了喜树碱类代表药物CPT和其衍生物羟基喜树碱（HCPT）对活化态HSC的作用,比较了CPT和HCPT药物对HSC-T6和人活化态HSC细胞LX-2活力的影响,然后研究它们是否改变了两种HSC细胞的增殖、迁移和凋亡,接着考查了它们对两种细胞中HIF1α、糖酵解限速酶PKM2和MF表型标志性蛋白αSMA的表达的作用。最后我们用接有视黄醇靶头的纳米胶束VA-PEG-PCL对CPT和HCPT进行包载,以实现它们在胆囊结扎（BDL）诱导的肝纤维化小鼠体内对HSCs的靶向作用,通过对实验动物的生化、分子生物学和病理组织学考察分析两种药物在体内抗HSC活化和抗肝纤维化的活性。结果:CPT、SN-38、吖啶黄和硼替佐米四种抗HIF1药物呈现剂量依赖性抑制T6细胞活力。其中,CPT可在低剂量的情况下抑制HSC-T6中HIF1α蛋白的表达,硼替佐米和吖啶黄在其IC50浓度时对HIF1α蛋白表达无影响;荧光酶报告基因分析显示CPT、硼替佐米和芒柄花素对T6细胞中HIF1的转录活性有一定的抑制作用;CPT和HCPT对T6和LX-2细胞活力均有剂量依赖性的抑制作用;在1/2 IC50和IC50处理浓度时均显著抑制T6和LX-2的增殖和迁移,同时促进HSC-T6凋亡。更为有趣的是,同上处理的药物浓度下,CPT而非HCPT显著减少了两种活化态HSC中的HIF1α和PKM2的蛋白表达、降低αSMA的蛋白水平。体内实验结果表明:BDL小鼠血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（BIL）以及小鼠肝重占体重的比例均显著上升,肝组织中坏死块显著,肝实质中胶原蛋白明显沉积,假小叶出现;同时,肝组织中αSMA和PKM2阳性细胞显著增多,肝脏中HIF1α和PKM2蛋白表达明显上升。载CPT胶束较载HCPT胶束更显著地降低了AST、ALT和BIL以及小鼠肝重占体重的比值;它还很好地削弱了BDL损伤后肝脏中HIF1α和PKM2蛋白表达的升高和活化HSC细胞的扩增;也更显著地消除了肝组织坏死块以及胶原蛋白的沉积、有效修复了肝脏的结构和功能。结论:活化态肝星状细胞对抗HIF1药物存在选择性。CPT和HCPT在抑制HSC细胞中HIF1α蛋白表达存在一定的差异,CPT较HCPT能更有效地抑制活化态HSCs中HIF1α蛋白的表达和细胞糖酵解,从而逆转其MF表型、遏制其大量扩增,最终显著改善小鼠的肝纤维化程度并恢复受损肝脏的结果和功能。因此,CPT有望成为治疗肝纤维化的有效药物,同时HSC靶向的载CPT胶束药物也有望成为有效治疗肝纤维化的靶向药物。