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白细胞介素18(interleukin 18,IL-18)是白细胞介素1(interleukin 1,IL-1)家族蛋白中的一员,起激动剂的作用。IL-18结合其配体结合受体IL-18Rα和共受体IL-18R?,在细胞膜上形成配体-受体三元信号转导复合物,进而激活下游NF-κB信号通路和MAPK信号通路。IL-18在先天性免疫反应和获得性免疫反应中都有重要作用。人体中过量IL-18的产生会导致多种自身免疫病和慢性炎症性疾病。本论文工作主要研究IL-18识别其受体并组装成信号转导复合物的结构基础。通过大肠杆菌和昆虫细胞分别表达IL-18以及IL-18Rα和IL-18R?的胞外域,通过亲和层析及分子筛纯化蛋白样品,然后将IL-18、IL-18Rα、IL-18R?在体外混合,得到IL-18-IL-18Rα二元复合物的样品以及IL-18-IL-18Rα-IL-18R?三元复合物的样品,然后进行蛋白质晶体生长条件筛选。成功获得IL-18-IL-18Rα二元复合物的晶体后,通过X射线衍射技术,解析出IL-18-IL-18Rα二元复合物分辨率为2.8?的结构。结构分析揭示了IL-18与IL-18Rα相互作用的氨基酸位点,在此基础上,通过定点突变及基于萤光素酶的NF-κB信号检测技术,进一步确定了IL-18上与IL-18Rα相互作用的9个关键氨基酸残基。IL-18和IL-18Rα相互作用界面的分析表明表面电荷互补决定了IL-18和IL-18Rα的特异性识别。此外,通过结构比对,揭示了IL-18天然抑制剂IL-18结合蛋白以及IL-18单克隆中和抗体抑制IL-18活性的结构基础。本论文工作首次报道了IL-18与其受体复合物的晶体结构,结构功能关系研究详细阐明了IL-18与IL-18Rα特异性相互作用的结构基础。之后日本一个研究小组报道了IL-18-IL-18Rα-IL-18R?三元复合物的结构。基于这些研究结果和之前报道的IL-1家族细胞因子IL-1?及IL-33与受体复合物的结构,本论文总结提出一个在IL-1家族中普遍适用的配体与受体组装和激活的结构模型。