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肿瘤抑制因子p53被称为“基因组卫士”，在细胞的DNA修复过程中发挥着极为重要的作用。同时p53在细胞中具有诱导细胞凋亡、参与细胞周期捕获、参与细胞代谢和抗病毒等功能。流感病毒感染细胞后，p53的表达量得以累积，IRF9的表达也明显上升。流感病毒感染p53敲除型小鼠与p53野生型小鼠后，p53敲除型小鼠的临床症状、肺脏的病理变化及流感病毒滴度均要严重于p53野生型小鼠。这表明p53与宿主抗流感病毒反应具有着密切的关系。本研究首先利用流感病毒感染p53正常及p53下调表达的A549细胞，对细胞中病毒的复制水平和病毒滴度差异进行比较，了解清楚p53是否直接参与细胞抑制流感病毒复制的过程。同时检测Ⅰ型干扰素信号通路中多个抗病毒基因的表达差异，间接反映流感病毒感染后，p53对Ⅰ型干扰素信号通路的影响。结果表明，流感病毒感染后，p53直接影响着Ⅰ型干扰素信号通路中多个抗病毒相关基因的表达；下调p53表达后，IRF9、IRF7、RIG-I、ISG20、ISG15、GBP1和OAS1等多个基因的mRNA表达量均显著下降。Ⅰ型干扰素通路在机体抗流感过程中发挥着非常重要的作用。这表明流感病毒感染后，p53可以通过影响Ⅰ型干扰素通路而参与宿主抗流感病毒作用。为了进一步验证这种关系并不是单纯由于流感病毒所引起，而是p53与Ⅰ型干扰素通路之间直接的联系。我们利用Ⅰ型干扰素处理p53正常及p53下调表达的细胞，检测了Ⅰ型干扰素信号通路中多个抗病毒基因的表达差异。结果发现了与流感病毒感染后相类似的结果，而且差异程度较流感病毒感染后所表现的更为明显。同时，通过Ⅰ型干扰素对干扰素刺激应答元件(ISRE)的激活实验，我们发现ISRE的激活必须要有p53的存在才能够完全激活，这些结果均表明p53具有直接促进Ⅰ型干扰素通路激活的功能。p53启动子序列中被报道含有Ⅰ型干扰素作用元件，Ⅰ型干扰素可以转录调控p53的表达。而本研究发现p53具有直接促进Ⅰ型干扰素通路激活的功能。这表明p53与Ⅰ型干扰素可以相互促进、相互协调发挥抗病毒作用。Ⅰ型干扰素在机体发挥抗流感过程中发挥着极其重要的作用。GBP1作为干扰素诱导的抗病毒蛋白已被报道可以抑制多种病毒的复制，但关于GBP1是否在流感病毒感染过程中发挥着抗病毒作用至今仍没有报道。最近，有报道发现流感病毒感染后GBP1的表达量显著上调。干扰素诱导的GBP1的表达可以被流感病毒抑制。这些研究结果表明GBP1与流感之间存在着一定的联系。本研究通过hGBP1的过表达实验证明了hGBP1具有抑制流感病毒复制的能力。hGBP1K51A的突变会使得hGBP1丧失其与GTP结合的能力，进而导致GTPase活性的丧失。hGBP1K51A的过表达不能够抑制流感病毒的复制，这表明GTPase活性是hGBP1发挥抑制流感病毒复制所必需的。NS1作为流感病毒拮抗宿主免疫反应的重要分子，可以与多类抗病毒蛋白直接结合，拮抗这些蛋白的抗病毒能力。我们研究发现NS1也可以和hGBP1相结合，NS1效应区123～144位氨基酸组成的片段与hGBP1第51位赖氨酸是两者相结合所必需的关键位点。GTPase是hGBP1发挥抗流感病毒的重要基础。那么NS1是否会抑制hGBP1的GTPase活性？研究发现NS1可以显著抑制hGBP1的GTPase活性，进而拮抗hGBP1介导的抗流感病毒能力。总之，流感病毒感染后，细胞的hGBP1在转录和蛋白水平上均显著上升。过表达hGBP1可以抑制流感病毒的复制。hGBP1第51位赖氨酸是hGBP1发挥抗流感作用所必需的。流感病毒NS1可以与hGBP1相结合，hGBP1第51位赖氨酸和NS1第123-144位氨基酸片段是两者发生结合所不可缺少的。NS1可以抑制hGBP1的GTPase活性，进而拮抗hGBP1发挥的抗病毒作用。hGBP1在机体发挥抗流感病毒免疫过程中具有着重要作用，流感病毒NS1可以显著拮抗这种抗病毒能力。hGBP1被证明具有抑制流感病毒复制的能力。干扰素、IL-β及LPS等均可以诱导hGBP1的表达。p53作为一种转录因子，与干扰素通路具有着密切关系，p53已被报道可以转录调控多个干扰素诱导基因的表达。本实验室前期研究发现，流感病毒感染p53基因敲除小鼠后，GBP1的表达量明显低于p53野生型小鼠中GBP1的表达量。这表明GBP1与p53之间或许存在着一定的联系。通过ChIP on Chip进行高通量分析后，我们发现GBP1启动子序列能够和p53相结合。而进一步研究发现hGBP1的确为p53的靶基因。DNA损伤、病毒感染及细胞因子的刺激均可以通过影响p53而影响到hGBP1的表达。hGBP1启动子序列-4141～-4112和-2440～-2416两个基序为p53的结合反应元件。p53可以通过转录调控hGBP1的表达发挥抗病毒及抗肿瘤效应。该研究为进一步研究p53抗肿瘤和抗病毒的分子机制，以及开发抗病毒、抗肿瘤药物可以提供一定的参考依据。总之，本研究证明了p53与Ⅰ型干扰素通路之间存在着紧密的联系，p53具有直接促进Ⅰ型干扰素通路激活的功能。p53与Ⅰ型干扰素可以相互促进、相互协调发挥抗流感病毒的作用。hGBP1被证明具有抑制流感病毒复制的能力，其为p53下游的靶基因。p53可以通过转录调控hGBP1的表达发挥抗病毒及抗肿瘤效应。这些研究结果，为今后进一步研究宿主的先天性抗流感病毒的反应机制，提高机体抗流感病毒能力提供了药物设计的靶标分子。为控制流感病毒在畜牧业中的危害提供理论基础，也为人类防治流感病毒的蔓延和扩散提供了一定的视角。