奥沙利铂在背根神经节损伤中的作用及机制研究

来源 :中国人民解放军陆军军医大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lilycasey
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背景和目的奥沙利铂(Oxaliplatin,OXP)在转移性结直肠癌治疗中发挥着重要的作用。临床上约有80-90%的患者在经过OXP治疗后可出现不同程度的周围神经毒性反应(Oxaliplatin-Induced Peripheral Neurotoxicity,OIPN),目前尚不清楚OIPN发生机制,无有效防治措施。研究已经证实OXP主要蓄积于背根神经节(Dorsal Root Ganglion,DRG)中,OIPN的发生可能与DRG的损伤直接相关。DRG是初级神经元,为保证发挥正常功能,其神经元细胞代谢、尤其蛋白代谢活跃。在中枢及外周神经病变中,蛋白代谢异常是常见的病理基础,进一步研究OXP对DRG蛋白代谢的影响,可能为OIPN的防治提供新的方向。因此,本课题将观察OXP对DRG损伤的作用,尤其从蛋白代谢的角度,通过寻找差异表达蛋白,为OIPN寻找治疗靶点,并评估OXP DRG损伤的影像学变化对OIPN诊断的价值。材料与方法1.通过HE、尼氏体染色方法观察OXP对DRG的作用,相关观察指标进行统计分析。2.通过TMT标记蛋白组检测并筛选高剂量OXP处理组的DRG和正常对照组的DRG中的差异蛋白。3.通过免疫组织化学染色法、Western Blot和CTSB活性检测验证OXP DRG损伤中CTSB表达及活性变化。4.体外通过CCK-8细胞毒性实验、细胞形态学观察、Western Blot、CTSB活性测试检测CTSB抑制剂CA074对经OXP处理后的DRG的影响;体内通过行为学测试、HE、尼氏体、免疫组织化学染色、Western Blot、CTSB活性测试,检测CTSB抑制剂CA074对OIPN症状和OXP DRG损伤的影响。5.通过磁共振T2WI成像,评估OXP DRG损伤的影像学改变对OIPN诊断的价值。结果1.OXP可导致DRG大直径神经元胞浆密度下降,内含空泡;部分细胞核染色较浅,细胞核、核仁形态模糊、不规则;随着OXP累积剂量的增加。大直径神经元直径、尼氏体数量呈减小趋势(P<0.05)。2.TMT共筛选出13种差异表达蛋白,分别参与了不同的生物学过程。其中,与蛋白质代谢相关的蛋白CTSB表达显著增加(P<0.05),在高剂量OXP处理组的DRG中上调2.53倍。3.随着OXP累积剂量的增加,DRG神经元内CTSB含量、活性呈逐渐增加趋势(P<0.05)。4.CTSB抑制剂CA-074可从体外、内抑制CTSB在OXP DRG损伤中的活性(P<0.05),但对CTSB的表达无明显抑制作用;体内使用CA074可部分抑制OIPN症状(P<0.05)。5.OXP DRG损伤可导致DRG在T2WI成像上信号下降(P<0.05),对DRG体积无明显影响;随着OXP累积剂量的增加,DRG信号呈逐渐下降趋势(P<0.05)。结论1.OXP可导致DRG神经元病理损伤,且损伤程度与药物累积剂量呈正相关;本研究OXP多频次、多剂量的给药方式成功构建了DRG损伤模型,可用于后续研究。2.OXP可导致背根神经节内CTSB表达及活性均增加,且与药物累积剂量呈正相关。3.CTSB抑制剂CA074可有效减轻奥沙利铂背根神经节损伤及部分缓解奥沙利铂周围神经毒性症状,CTSB可作为治疗周围神经毒性的潜在靶点。4.T2WI成像能直接体现背根神经节的损伤,其中DRG信号绝对值、DRG相对信号值可作为客观指标,为奥沙利铂周围神经毒性的诊断提供参考。
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