尼群地平(Nitrendipine, NTD)是二氢吡啶类钙离子拮抗剂,临床上广泛用于治疗高血压等心脑血管疾病。但由于其水溶性差、溶出度差且具有肝脏首过效应,而导致该药的口服生物利用度低。自(微)乳化给药系统(SE(M)DDS)的快速乳化和在吸收部位的高度分散能有效的提高水难溶性药物的口服吸收。本文旨在通过自微乳化给药系统提高NTD的溶解度和溶出度,改善其生物利用度,并且通过对自乳化体系体外新评价方法的建立及不同固体化技术和固化制剂的研究,为此类制剂的发展和开发提供一定的思路。首先为了制备SMEDDS并对其进行质量评价,建立了NTD的UV分析方法,用于其含量和溶出度的测定。考察了NTD的基本理化性质,在蒸馏水、pH6.8 PBS和0.1mol·L-1盐酸溶液中的饱和溶解度分别为3.20±0.41、2.82±0.32、3.01±0.58μg·mL-1;LogP分别为2.18、2.24、2.68。结果表明,NTD在水中溶解度很低,具有较强的亲脂性,且溶解度和LogP受pH值影响不明显,比较适合制备成SMEDDS制剂。考察了NTD在不同油相、表面活性剂和助表面活性剂中的平衡溶解度,绘制伪三元相图,通过乳化区域面积的大小及形成乳剂的外观对空白SMEDDS处方进行筛选,选择Labrafil M 1944CS为油相,Cremophor RH40为表面活性剂,Transcutol P为助表面活性剂制备自微乳化制剂。在此基础上,考察了温度、搅拌强度、稀释介质、稀释倍数、Km值、药物等外在因素对自乳化效率的影响,最终选择37℃、中速搅拌、蒸馏水稀释100倍来评价SMEDDS的自微乳化效率。当Km1=6：1、Km2=7：3时,NTD的加入对自乳化区域、自乳化时间、形成乳剂的粒径均没有明显影响。由此初步确定了NTD自微乳化处方的组成及制备工艺,制得的NTD SMEDDS溶出度明显高于市售普通片剂,1h累积溶出度达90%以上,而片剂却不足10%,且溶出结果基本不受溶出介质pH值的影响。建立了模拟体内消化道环境的脂解试验模型和脂解样品的高效液相分析方法,用来评价此类制剂口服后的体内特征,从而便于确定NTD SMEDDS最终的处方组成。试验结果表明：建立的高效液相色谱法专属性强、灵敏度高、重现性好,可以用于脂解实验时样品中NTD的含量测定；在选择的六个自微乳化体系中,体系Miglyol 812-Cremophor RH40/Tween 80 (2:1)-Transcutol P经过脂解后,药物在脂解介质中的溶解度最高,要高于暂定处方Labrafil M 1944CS-Cremophor RH40-Transcutol P。为了确定SMEDDS的最终处方组成,进一步考察了NTD不同自微乳化制剂加水稀释时体系的过饱和状态和析药情况。结果表明：体系Miglyol 812-Cremophor RH40/Tween 80 (2:1)-Transcutol P加水稀释1h后,剩余的药物百分比在选择的六个体系中最高,这也与脂解试验结果相一致,故NTD SMEDDS最终优化处方确定为Miglyol 812-Cremophor RH40/Tween 80 (2:1)-Transcutol P(Km1=6：1,Km2=7：3,载药量6.25%)。为了固体自乳化制剂的进一步研究,考察了不同种类亲水性高分子聚合物维持最优体系过饱和状态的能力。结果表明：各聚合物均可不同程度的抑制优选体系稀释时的药物析出,维持过饱和能力顺序为Kollidon VA64>HPMC E5>HPMC K100 LV>PVP K30>HPMC K4M,各体系1h时剩余溶解状态药物的百分比分别为92.7%、63.6%、46.2%、50.2%、36.0%。在此基础上,又重点考察了抑制药物析出效果较好的KollidonVA64和HPMC E5在不同浓度时,维持最优SMEDDS过饱和状态的效果。结果,两者抑制优选自微乳化体系稀释时药物析出的能力,在低浓度时呈正相关(<0.5%)；而浓度超过0.5%时,抑制析药的能力随浓度的增加变化不明显,且同浓度Kollidon VA64抑制析药的能力要远大于HPMC E5的,浓度为0.5%时稀释4h后,两者剩余溶解状态药物的百分比分别为80%和50%左右。通过吸附试验对液态SMEDDS固化时所用吸附剂进行了优选,并采用不同固化技术制备了三种SMEDDS固化粉末。考察了不同固化粉末粉体学性质和溶出情况,确定了液态SMEDDS的最终固化方法和制备工艺。对确定方法制得固化粉中药物的存在形式采用DSC进行了考察。试验结果表明：微粉硅胶与Kollidon VA64 (2:1)合用做混合吸附剂,既有利于固化进行又不影响固化粉末的溶出；喷雾干燥法和冷冻干燥法制备的固化粉末松散程度较大、流动性较好,但使用搅拌吸附法制得的固化粉末收率最高,且操作简便、省时节能、成本低；溶出试验结果表明,三种方法制得的固化粉末溶出虽有一定差异,但不是特别显著,溶出趋势是冻干>喷干>搅拌法,综合考虑操作难易和制备成本,最后决定选择的固化技术是手工搅拌吸附法：DSC测定结果表明,在吸附搅拌法制得固化粉中药物是以无定形状态存在的。在吸附剂和固化方法考察的基础上,采用挤出-滚圆法制备了尼群地平自乳化微丸。通过处方单因素考察和制备工艺因素考察,确定了最优处方组成及制备工艺：30%SMEDDS/5%微粉硅胶/15%交联聚维酮/35%MCC/15%乳糖,挤出速度30 rpm,滚圆速度1600 rpm,滚圆时间5 min,40℃干燥10 h,目标丸16-24目。制备的自乳化微丸粉体学性质考察和显微外观考察结果表明,制得的微丸收率高、圆整度好,堆密度与硬度大,且微丸大小均匀,外表光滑、无破碎和粘连现象。溶出结果表明,与NTD普通片比,自乳化微丸可以显著提高药物的溶出速率和溶出量,1h时药物累积溶出百分率可达85%以上。从透射电镜图上可见,自乳化组分从微丸中释放出来后,能自动形成球形或类球形的微小乳滴,乳滴粒径<100 nm,属微乳范围,且乳滴粒径分布均匀。由粒径测定结果可知,自乳化后形成乳滴的粒径分布为单一峰,平均粒径为72±16nm。DSC测定结果表明,药物是以无定形状态存在于制剂中。初步稳定性试验表明,自乳化制剂在低温、冷热循环、高湿条件下较为稳定,在高温和强光条件下稳定性较差,其中光照对药物稳定性影响最大,且固体自乳化制剂在同等条件下的稳定性要明显强于液态SMEDDS的,说明NTD液态SMEDDS经固化成微丸后,药物的稳定性得到了进一步提高。对制备的NTD自乳化微丸,分别采用HPMC、Eudragit L30D-55、Eudragit L100与Eudragit S100的混合物(1：5)制备成三种包衣微丸,HPMC包衣微丸在任何pH值条件下均可释药,Eudragit L30D-55包衣微丸在pH≥5.5时开始释药,EudragitL100-Eudragit S100(1：5)包衣微丸在pH≥6.8时开始释药。由三种包衣微丸混合制备而成的缓释胶囊,在模拟人体胃肠道pH变化条件下,呈现出一种pH依赖型梯度缓释特征。建立了专属性强、灵敏度高、检测时间短的UPLC-MS/MS方法,用于beagle犬体内NTD的含量测定。并对NTD液态SMEDDS、自乳化微丸、pH依赖型自乳化缓释微丸和市售普通片剂在beagle犬体内的药动学进行研究,为新剂型的开发提供生物学依据。研究结果表明：与市售片剂相比,给予自乳化制剂后,NTD液态SMEDDS、自乳化微丸的Cmax、AUCo-t显著增加,两者的相对生物利用度分别为227.9%和255.1%；自乳化微丸与液态SMEDDS相比,具有达峰时间延长、血药浓度升高平稳的特点；而pH依赖型自乳化缓释微丸虽能达到进一步降低血药浓度延长达峰时间的目的,但由于NTD本身存在明显首过效应,相对生物利用度却大幅降低,这一方面表明了微丸是制备固体自乳化制剂比较有发展前景的一种剂型选择外,也说明首过效应明显的极难溶性药物制成缓控释制剂相对来说还是有一定难度的。