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目的建立 SD 大鼠肝硬化模型,探索 IVIM(Intravoxel Incoherent Motion Model,IVIM)和 DCE-MRI(Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance,DCE-MRI)各参数能否区分SD大鼠不同类型的肝硬化相关结节性质,并进一步比较IVIM和DCE-MRI对各种不同类型肝硬化结节的诊断效能。同时,探讨IVIM-DWI及DCE-MRI相关参数与肝硬化相关结节的细胞密度及新生血管的相关性,为这两种功能MRI技术能否用于监测肝硬化结节恶性转化过程奠定理论基础。另外评价钆塞酸二钠增强MRI及IVIM-DWI在鉴别诊断人体不同级别非典型增生结节(Dyplastic Nodules,DN)与不同分化程度 HCC(Hepatocellular Carcinoma,HCC)中的价值,同时研究IVIM-DWI参数与DN及HCC细胞密度的相关性,探讨IVIM-DWI能否成为监测DN早期恶变的一种检查方法。材料与方法第一部分:50只雄性SD(Sprague-Dawley,SD)大鼠,6周龄,体重120～150g,米用DENA(二乙基亚硝胺,Diethylnitrosan,Sigma)灌胃法诱导产生肝硬化模型,将0.95 g/ml的DENA与生理盐水按照1:100的比例配置成灌胃液,按照50 mg/kg的剂量经灌胃针灌入胃内,每周灌胃一次,连续灌胃10周后停止灌胃。从第10周起,采用随时抽样的方法每周抽取4～5只大鼠进行IVIM及DCE-MRI检查,显像完成后段颈法处死大鼠,开腹取出大鼠肝脏。由放射医生与病理医生参照T2WI横断位图像,以3mm厚度对大鼠肝脏进行连续切片,随后将组织切片脱水及石蜡包埋,之后切成4 μ m的切片,用苏木精-伊红染色,然后进行组织学检查。由两名病理医生将肝硬化相关结节分为RN(Regenerative Nodule,RN)、LGDN(Low-grade Dyplastic Nodule,LGDN)、HGDN(High-grade Dyplastic Nodule,HGDN)、HCCwell(Well differentiated hepatocellular carcinoma,Edmondson-Steiner l、2 级)和 HCCpoor(Poorly differentiated hepatocellular carcinoma,Edmondson-Steiner3、4级)5种类型。用大鼠SMA单克隆抗体对肝脏标本进行免疫组化染色。由两名病理医师计算所有结节的“非配对动脉比”,同时在显微镜下计算5种不同结节的细胞密度计数。两位影像医生利用基于Matlab(MathWorksInc,MA,USA)的IVIM-DWI后处理软件和GE商业化软件Omni-Kinetics进行图像后处理,采用勾画病灶ROI 的方式,计算 IVIM 的参数 D(Diffusion Coefficient,D)、D*(Pseudodiffusion Coefficient,D*)、f(Perfusion Fraction,f)以及 ADC(Apparent Diffusion Coefficient,ADC),DCE-MRI 的参数 Ktrans(Transfer Constant,Ktrans)、Kep(Rate Constant,Kep)和 Ve(Extravascular Extracellular Space Volume Fraction,Ve)。第二部分:前瞻性纳入2016年5月～2018年12月在大连医科大学附属第二医院放射科进行钆塞酸二钠增强MRI检查且符合入组标准的患者50人,所有入组患者均行IVIM-DWI和钆塞酸二钠增强MRI检查。检查完成后,结合术前MRI图像、术后组织标本,由两名影像医生以勾画ROI的方式在Matlab(IVIM-DWI)后处理软件计算IVIM相关参数D、D*、f与ADC,同时两名医生在PACS上以勾画ROI的方式测量病灶肝细胞期信号强度与周围肝组织信号强度,计算病灶与周围肝组织信号强度比(Relative Intensity Ratio,RIR)。所有入组患者均在MRI检查后两周内行肝脏部分切除术,术后标本常规HE染色,由两名病理医生将结节分为LGDN、HGDN、HCCwell以及HCCpoor,同时计算每个结节的细胞密度值。结果第一部分:35只大鼠最终纳入本次研究,经过病理与影像对照检查,共发现106个不同性质的肝硬化结节,包括19个RN、22个LGDN、25个HGDN、20个HCCwell及20个HCCpoor。随着结节恶性程度逐步增加,DCE-MRI的三个参数也呈现逐步增加的趋势。HCCpoor与HCCwell的KUans、Kcep和Ve值显著高于DN和 RN(所有 p<0.05)。HCCpoor 的 Ktrans 高于 HCCwell(p<0.05),HCCwell 的Ktrans 值高于 HGDN 与 RN(p<0.05),HGDN 的 Ktrans 值显著高于 LGDN(p<0.05)。但是对于HCCwell与HGDN之间的鉴别,所有DCE-MRI参数均显示无统计学意义。ADC值与D值随着肝硬化结节恶性程度逐步增加呈逐步减低的趋势,HCC的D值与ADC值显著低于HGDN、LGDN和RN(所有P<0.05)。HCCpoor的D值与ADC值低于HCCwell。HGDN的D值低于LGDN。HGDN的D值与ADC值低于 RN(所有 P<0.01)。HCCpoor 与 HCCwell 的f值高于 RN(p<0.05)。对于鉴别诊断RN与LGDN,Ktrans曲线下面积(Area under roc curve,AUC)大于D与ADC值,在诊断RN与HCCwell方面,D的AUC大于ADC、Ktrans及Kep,Ktrans 比 D具有更高的特异度在鉴别诊断LGDN与HGDN方面,对于鉴别LGDN和HCCwell方面,D 比 ADC及Ktrans具有更高的特异度。至于鉴别诊断HGDN与HCCwell方面,D的AUC高于ADC。在鉴别两种不同类型的HCC,即HCCwell与HCCpoor方面,D的特异度高于ADC及Ktrans。HCCpoor的非配对动脉比显著高于HCCwell、HGDN、LGDN及RN,HCCwell,HGDN,LGDN及RN的非配对动脉比存在统计学差异,且HGDN高于后两者。LGDN的非配对动脉比显著高于RN。细胞密度计数结果显示:HCCpoor的细胞密度显著高于HCCwell、HGDN、LGDN及RN,HCCwell的计数显著高于HGDN、LGDN及RN,HGDN的细胞计数显著大于LGDN与RN,LGDN细胞计数大于RN。相关性分析显示,kep与非配对动脉比具有轻度正相关(r=0.381,p<0.01);Ktrans与非配对动脉比具有中度正相关(r=0.531,p<0.01),f与非配对动脉无明显相关。D、ADC与细胞密度均呈中度负相关(rd=-0.624,rADC=-0.526,两者p<0.01)。f与Ktrans、Kcep及Ve均无明显相关性。第二部分:50例患者中共发现75个HCC或DN,LGDN 15个,HGDN 20个,HCCwell 21 个,HCCpoor 19 个。ADC 值与 D 值从 LGDN 到 HCCpoor 呈逐渐减低的趋势,HCC的D值与ADC值显著低于HGDN和LGDN(P<0.01)。HCCpoor的D值与ADC值低于HCCwell。HGDN的D值显著低于LGDN(P<0.05)。D、ADC与四种结节的性质呈中度负相关(rd=-0.703,rADc=-0.700,两者p<0.01),D、ADC与结节细胞密度呈中度负相关(rd=-0.691,rADC=-0.652,两者p<0.01)。HCCpoor与 HCCwell 的 RIR 显著低于 LGDN(两者 p<0.01),HCCpoor 的 RIR 低于 HGDN与 HCCwell(两者 p<0.01)。鉴别诊断LGDN与HGDN,RIR的AUC大于D,在诊断LGDN与HCCwell方面,RIR的AUC大于D及ADC,相似的情况鉴于LGDN与HCCpoor之间的鉴别。对于鉴别HGDN和HCCwell方面,D的AUC大于ADC,RIR则无诊断价值。至于鉴别诊断HGDN与HCCpoor方面,D的AUC高于ADC和RIR,在鉴别两种不同类型的HCC,即HCCwell与HCCpoor方面,RIR的AUC高于D和ADC。结论DCE-MRI的参数Ktrans可以通过反映结节内血管再生的变化来监测肝硬化结节恶性转变过程,IVIM参数D与ADC可以无创性监测肝硬化结节恶变过程中细胞密度的变化,肝硬化结节的Ktrans的增高和D与ADC的减低,预示着结节向HCC恶性转化。钆塞酸二钠增强MRI的肝细胞期时相病灶与肝组织信号强度比值(RIR)对于鉴别LGDN与HCC、HGDN与HCCpoor以及不同分化程度HCC的价值较高,但无法鉴别HGDN与HCCwell,IVIM-DWI对于HGDN与HCCwell鉴别诊断具有很高的价值,可以作为钆塞酸二钠的重要补充序列。同时,IVIM-DWI具有操作简便,无需注射对比剂等优点,且其在鉴别LGDN与HGDN、LGDN与HCC、HGDN与HCCpoor以及两者不同类型的HCC具有较高的价值,IVIM-DWI可以作为临床肝硬化结节随访的常规序列之一。