【摘 要】
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研究目的和背景脑出血急性期死亡率高达30%,恢复期的再次出血及后续继发性损伤严重影响其预后。由于缺乏可靠的重复脑出血模型,目前针对重复脑出血的研究仅限于对重复脑出血患者临床资料分析,缺少对重复脑出血病理过程的机制研究。本研究拟应用双阶段双侧纹状体胶原酶注射方法建立重复脑出血小鼠模型,探讨其行为学特征及其潜在的病理机制,为寻找改善脑出血长期预后的治疗策略奠定基础。方法用立体定向技术制作重复脑出血模型
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81671275）； 广东省科技计划项目粤港澳联合创新领域（2020A0505140006）； 2018-2021年院内高层次人才团队建设项目； 基于CRISPR/Cas9技术调控LRRK2基因治疗帕金森病实验研究,2018年广东省自然科学基金（基金编号:2018A0303
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研究目的和背景脑出血急性期死亡率高达30%,恢复期的再次出血及后续继发性损伤严重影响其预后。由于缺乏可靠的重复脑出血模型,目前针对重复脑出血的研究仅限于对重复脑出血患者临床资料分析,缺少对重复脑出血病理过程的机制研究。本研究拟应用双阶段双侧纹状体胶原酶注射方法建立重复脑出血小鼠模型,探讨其行为学特征及其潜在的病理机制,为寻找改善脑出血长期预后的治疗策略奠定基础。方法用立体定向技术制作重复脑出血模型小鼠。第一阶段在小鼠左侧纹状体行胶原酶注射;21天后,在第一阶段脑出血模型的基础上行右侧纹状体脑出血模型制作。后续对各模型组与对照组进行神经功能缺损、认知功能、情绪障碍、运动功能等行为学评估。在模型术后3天,进行血肿大小、损伤体积、IBA1阳性细胞形态、分布等组织学评价;术后21天用免疫荧光TH染色观察各模型组远隔血肿的中脑DA神经元变化。结果1.术后3天,单侧纹状体出血组（s-ICH）和双纹状体出血组（d-ICH）的新鲜血肿范围局限,s-ICH和d-ICH血肿体积分别是6.955±0.6875 mm3（n=5）,7.345±1.1511 mm3（n=5）,F=4.828,P=0.8204,s-ICH 和 d-ICH 损伤体积分别是 7.624±0.5769 mm3（n=5）,7.29±0.4838 mm3（n=5）,F=1.422,P=0.6709,两组模型小鼠的血肿大小及损伤体积无统计学差异;2.两组模型小鼠术后1,3,7,14,21天的神经功能缺损评分较其对照组严重,悬挂实验表明d-ICH组比s-ICH在各个观察点神经功能缺损更突出;术后21天d-ICH组较对照组及s-ICH组新物体再认辨别指数下降,探索总时间缩短;d-ICH组在Y-maze实验中总进臂次数较s-ICH组及其对照组减少;两组模型小鼠在强迫游泳实验中不动时间较其对照组延长,d-ICH较s-ICH组不动时间更长,表现抑郁样情绪。旷场实验中各模型小鼠出现运动总路程缩短及运动速度下降,未表现焦虑情绪。3.术后21天各组中脑多巴胺能神经元数量无差异,但有d-ICH组较对照组及s-ICH组有减少趋势。4.模型小鼠在术后3天,血肿周围发现活化IBA1阳性细胞,且d-ICH组较s-ICH组IBA1阳性细胞的活化范围广,细胞变形明显,两组模型小鼠中脑区域均活化的IBA1阳性细胞。结论1.重复纹状体脑出血模型急性期血肿大小、损伤体积稳定,具有良好可重复性,有望成为重复脑出血发病机制及临床转化研究的重要工具;2.d-ICH较s-ICH模型小鼠神经功能缺损严重,表现为突出的运动减少、认知功能障碍、探索主动性下降及严重的抑郁样行为,很好地模拟了重复脑出血患者的临床特征;3.s-ICH和d-ICH模型小鼠可能存在血肿远隔部位的中脑多巴胺神经元损伤,这种损伤可能不局限于多巴胺神经元数量的变化,可能累及神经纤维密度及神经递质浓度等,而以IBA1阳性细胞激活为特征的神经炎症可能参与了该远隔损伤的发生。
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