【摘 要】
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目的:探讨丹皮酚对酒精性肝病（Alcoholic liver disease,ALD）的保护机制,明确CYP2E1/Nrf2和TLR4/NF-κB信号通路在丹皮酚缓解ALD中的影响。方法:体内实验:将42只C57BL/6J雄性小鼠随机均分为:空白组、模型组、水飞蓟宾（36.8 mg/kg）组和丹皮酚高（480 mg/kg）、中（240 mg/kg）、低（120mg/kg）剂量组。肝指数测定,HE染
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目的:探讨丹皮酚对酒精性肝病（Alcoholic liver disease,ALD）的保护机制,明确CYP2E1/Nrf2和TLR4/NF-κB信号通路在丹皮酚缓解ALD中的影响。方法:体内实验:将42只C57BL/6J雄性小鼠随机均分为:空白组、模型组、水飞蓟宾（36.8 mg/kg）组和丹皮酚高（480 mg/kg）、中（240 mg/kg）、低（120mg/kg）剂量组。肝指数测定,HE染色观察肝及回肠组织病理变化,油红O染色观察肝组织脂肪性病变,小鼠血清中TG、T-CHO、ALT、AST水平测定,肝脏中CAT、GSH、T-SOD、MDA、MPO含量测定,ELISA法检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、LPS含量,免疫荧光法检测肝脏组织中Nrf2、TLR4、NF-κB蛋白表达分布,免疫组化检测肝脏组织中CYP2E1/Nrf2、TLR4/NF-κB通路蛋白及回肠中ZO-1、Claudin-1蛋白分布表达,Western blot检测肝脏组织中CYP2E1/Nrf2、TLR4/NF-κB通路相关蛋白表达,q RT-PCR法检测肝组织中Cyp2e1、Nrf2、Tlr4、Nf-κb基因表达。体外实验:培养巨噬细胞RAW264.7,并分成空白组、LPS（1μg/m L）组、丹皮酚（240μmol/m L）组、TAK242（10μmol/m L）组和ML385（5μmol/m L）。采用CCK8法检测细胞活性,倒置显微镜观察细胞形态,比色法测定细胞培养液中GSH、MDA含量,ELISA法检测细胞培养液中TNF-α、IL-6含量,JC-1法检测巨噬细胞264.7线粒体膜电位,免疫荧光法检测巨噬细胞264.7中F4/80及TLR4蛋白表达分布,Western blot检测巨噬细胞264.7中Nrf2、HO-1、TLR4、IκBα、NF-κB蛋白表达。结果:体内实验:与模型组比较,丹皮酚改善小鼠肝指数（P＜0.001）,降低了小鼠血清中ALT、AST、T-CHO、TG含量（P＜0.001）,改善了小鼠肝及回肠组织病理病变、脂肪颗粒堆积;降低了小鼠肝组织中MDA、MPO含量（P＜0.05）,小鼠肝组织CAT、GSH、T-SOD含量升高（P＜0.05）,降低了小鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、LPS含量（P＜0.01）;免疫荧光结果显示上调了Nrf2蛋白表达分布（P＜0.05）,下调了TLR4、NF-κB蛋白表达分布（P＜0.05）;免疫组化结果显示上调了肝组织Nrf2蛋白及回肠中ZO-1、Claudin-1蛋白表达分布（P＜0.01）,下调了肝组织中CYP2E1、TLR4、NF-κB蛋白表达分布（P＜0.05）;Western blot结果显示下调了小鼠肝组织中CYP2E1、TLR4、My D88、IκBα、NF-κB蛋白表达（P＜0.05）,上调了Nrf2、HO-1蛋白表达（P＜0.05）;q RT-PCR结果显示上调Nrf2基因表达（P＜0.001）,下调了CYP2E1、TLR4、NF-κB基因表达（P＜0.001）。体外实验:与空白组比较,1μg/m L LPS诱导的细胞活力为0.4972±0.061（P＜0.01）,接近半数抑制率。与LPS组比较,240μmol/m L丹皮酚预处理的细胞组下调NF-κB蛋白表达最显著（P＜0.01）,10μmol/m L TAK242预处理细胞组抑制TLR4蛋白表达最显著（P＜0.01）,与空白组比较,5μmol/m L ML385抑制Nrf2蛋白表达显著（P＜0.01）。与LPS组比较,丹皮酚组细胞形态有所恢复;降低细胞培养液中MDA含量、增高GSH含量（P＜0.01）;降低细胞培养液中炎症因子表达（P＜0.01）;线粒体膜电位结果中,丹皮酚组红光显著增强,绿光显著减弱（P＜0.001）;丹皮酚组F4/80及TLR4蛋白表达分布显著降低（P＜0.01）,并下调了TLR4、IκBα、NF-κB蛋白表达（P＜0.05）,上调了Nrf2、HO-1蛋白表达（P＜0.05）。结论:丹皮酚可改善酒精性肝损伤,其机制可能与CYP2E1/Nrf2和TLR4/NF-κB信号通路有关,减轻肝细胞的脂肪性病变、炎症损伤和氧化应激损伤。
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