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金属离子及金属配合物与一些重大疾病如阿尔茨海默症(Alzhelmers disease,AD)、癌症等密切相关。铜、锌等金属与AD的发病机制有关。金属螯合配体和金属配合物可以调控β-淀粉样蛋白(amyloid β-peptide,Aβ)聚集,有望成为治疗AD的潜在药物。另一方面,金属离子可以影响G-四链DNA结构的形成和稳定,G-四链DNA是寻找特异性抗肿瘤药物的一个潜在靶点。最近发现一些金属配合物能够稳定DNA G-四链结构,关于这方面的研究在国际上已备受关注。
本文通过紫外可见吸收光谱、荧光光谱、圆二色光谱、原子力显微镜、电泳、酶切等手段研究了Aβ与双链DNA、金属离子和金属超分子化合物之间的相互作用,并研究了金属超分子化合物对G-四链DNA的手性识别。主要结果如下:
1.Aβ40能诱导双链DNA聚集,并具有时间依赖性。A4β0的β-折叠结构作为诱导核是促进DNA聚集的关键因素,铜离子和锌离子通过抑制β-折叠的形成可以阻止DNA聚集。
2.通过渗透压方法,发现A4β0结合锌离子所释放的水分子数目比结合铜离子释放的两倍还多,这导致蛋白结构更不稳定且更易聚集。金属离子诱导的Aβ聚集与其自身老化过程不同,形成非纤维结构的无定形聚集体。
3.发现金属超分子化合物[Fe2L3]4+和[Ni2L3]4+能够调控Aβ聚集。体外生物物理实验显示化合物能够抑制Aβ40纤维形成并在一定程度上解聚已形成的Ap纤维。在所有的实验中都发现[Fe2L3]4+比[Ni2L3]4+的抑制效果明显。
4.手性金属超分子化合物的两个对映体对人类端粒G-四链DNA的选择性不同。只有P对映体特异性地结合和稳定G-四链DNA,并且在Na+溶液中能够促使G-四链DNA从反平行向杂化结构转化。P对映体不仅能够区分G-四链DNA和双链DNA,还能够区分不同结构的四链DNA。
5.通过改变Loop序列,我们发现G-四链DNA的环碱基组成和拓扑结构是影响金属超分子化合物与G-四链DNA手性选择性作用的两个重要因素。