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巨噬细胞(macrophage)是一种固有免疫细胞,在骨髓中由骨髓造血干细胞,经过细胞因子如多集落刺激因子(multi colony stimulatingfactor,M-CSF)与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)等刺激下,继而发育成单核细胞,然后成熟的单核细胞迁移至组织发育成巨噬细胞。巨噬细胞在炎性条件下,不仅可以产生炎性细胞因子TNF-α、IL-6、iNOS和IL-12,还可以直接将病原微生物吞噬、杀伤,直接清除细菌。表观调控如组蛋白修饰在巨噬细胞发育与功能中起着重要作用。CFP1作为表观调控的重要蛋白,可以与基因启动子的CGI结合,引起H3K4me3在启动子的沉积,进一步促进H3K9与H3K27的乙酰化,引起基因的表达。目前的研究发现,CFP1的缺失导致造血干细胞、胸腺内T细胞、卵母细胞发育明显受损,但是CFP1在巨噬细胞中的功能依然不清楚。首先,我们构建了 MX1 Cre这种诱导性全身敲除小鼠,发现在用PolyI:C诱导MXlCre引起CFP1缺失之后,脾脏、骨髓与外周血中巨噬细胞与单核细胞数目明显减少,表明单核巨噬细胞在MX1Cre这种诱导性敲除中发育受损。随后,我们构建了 LysMCre这种条件性敲除CFP1的小鼠,发现脾脏、骨髓与外周血中巨噬细胞与单核细胞数目并没有明显变化,表明CFP1在单核细胞发育为巨噬细胞过程中,并不是必需的。同时,我们发现GM-CSF培养的巨噬细胞,CFP1的缺失没有影响细胞表面分子的表达以及TLR2/4活化炎性细胞因子的产生,除了IL12p40的表达发生下降。然后,我们发现CFP1缺失的巨噬细胞吞噬与杀伤李斯特菌的能力明显下降,ROS的产生也明显的减弱。同时,我们也发现CFP1缺失的小鼠更易于感染细菌。RNA-seq分析,CFP1缺失导致表达下降的基因主要富集在吞噬体成熟相关的通路。进一步分析,我们寻找到Csf2rα。Csf2rα在在CFP1缺失的巨噬细胞中表达明显下降,且在野生巨噬细胞具有很高的表达,同时启动子拥有较长的CGI。接着,我们发现Csf2rα及其信号通路在CFP1缺失的细胞明显下降。CHIP实验证实CFP1可以与Csf2rα的CGI结合,进而促进组蛋白修饰的改变和基因表达。最后,我们将Csf2rα和其下游分子PU.1在CFP1缺失的巨噬细胞恢复表达,发现CFP1缺失的巨噬细胞吞噬和杀伤受损的能力得到了部分恢复。总之,我们的实验证实,在GM-CSF培养的巨噬细胞中,表观调控蛋白CFP1通过促进Csf2rα的表达,增强巨噬细胞吞噬与杀伤细菌的能力。