【摘 要】
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目的:气道黏液高分泌是影响慢性气道炎症发展和预后的重要危险独立因素,各种致病因素都会引起气道粘膜上皮产生过量黏液,导致气道阻塞,从而出现气体交换功能障碍、气流受限和气道阻塞等病理生理异常,使患者生活质量下降。槲皮素具有强大的抗炎抗氧化功能,并且还是表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）的天然小分子抑制剂。本研究利用脂多糖（Lipopolysa
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目的:气道黏液高分泌是影响慢性气道炎症发展和预后的重要危险独立因素,各种致病因素都会引起气道粘膜上皮产生过量黏液,导致气道阻塞,从而出现气体交换功能障碍、气流受限和气道阻塞等病理生理异常,使患者生活质量下降。槲皮素具有强大的抗炎抗氧化功能,并且还是表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）的天然小分子抑制剂。本研究利用脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导SD大鼠气道黏液高分泌,通过检测大鼠肺组织的病理变化,黏蛋白5AC（Mucin5AC,MUC5AC）及EGFR信号通路相关蛋白的表达,探讨槲皮素对LPS诱导大鼠气道黏液高分泌的作用及其分子机制。方法:1.30只SD大鼠随机分为:对照组（Control组）、LPS组、LPS+槲皮素低剂量组（Que-L组,50mg/kg/d）、LPS+槲皮素中剂量组（Que-M组,100mg/kg/d）、LPS+槲皮素高剂量组（Que-H组,200mg/kg/d）。向大鼠气道内滴注LPS（3mg/kg）建立大鼠气道黏液高分泌模型,各组连续4天灌胃给予相应药物。2.HE染色观察大鼠肺组织的病理变化;AB-PAS染色观察肺组织中杯状细胞增生和黏液分泌的情况;采用IHC染色方法检测MUC5AC、EGFR、PKC、NF-κB的表达;ELISA检测肺组织中MUC5AC的浓度;q RT-PCR检测肺组织MUC5AC及EGFR的m RNA表达;Western blot检测p-EGFR、EGFR、p-PI3K、PI3K、p-PKC、PKC、p-AKT、AKT、NF-κB的蛋白表达。结果:1.HE染色和AB-PAS染色结果显示,与Control相比,LPS组支气管上皮增厚,杯状细胞及粘膜下腺体增生肥大,有大量的炎性细胞浸润,黏液阳性染色增多,肺组织炎症积分及黏液阳染面积显著升高（P＜0.05）;与LPS组相比,槲皮素中、高剂量干预后上述病理改变减轻,肺组织炎症积分及黏液阳染面积逐渐下降（P＜0.05）。2.通过ELISA检测结果显示,与Control组相比,LPS组MUC5AC的蛋白表达显著升高（P＜0.05）;与LPS组相比,槲皮素中、量干预后,肺组织中MUC5AC的浓度逐渐降低（P＜0.05）。3.免疫组化染色结果显示,MUC5AC、EGFR、PKC、NF-κB的阳染颗粒主要见于气道上皮,部分在粘膜下腺体;与Control相比,LPS组MUC5AC、EGFR、PKC、NF-κB的平均积分光密度（Integrated Optical Density,IOD）显著增多（P＜0.05）;与LPS组相比,槲皮素中、高剂量干预后,上述蛋白表达减少,IOD值降低（P＜0.05）。4.q RT-PCR检测显示,与对照组相比,LPS组MUC5AC及EGFR的m RNA表达显著增高（P＜0.05）;与LPS组相比,槲皮素低、中、高剂量干预后MUC5AC及EGFR的m RNA水平逐渐降低（P＜0.05）。5.通过Western Blot检测显示,与Control组相比,LPS组p-EGFR/EGFR、p-PI3K/PI3K、p-PKC/PKC、p-AKT/AKT、NF-κB的蛋白表达显著增多（P＜0.05）,与LPS组相比,槲皮素中、高剂量干预后,p-EGFR/EGFR、p-PI3K/PI3K、p-PKC/PKC、p-AKT/AKT蛋白表达下调,NF-κB蛋白表达下降（P＜0.05）。结论:槲皮素能够减轻LPS诱导的大鼠气道炎症,其作用机制可能是通过抑制EGFR/PI3K/PKC/AKT/NF-κB信号通路,下调MUC5AC的表达,从而拮抗气道黏液高分泌发挥作用的。
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