心血管疾病是全世界发病率和死亡率最高的疾病，在我国是第一死亡病因，动脉粥样硬化是其主要的病理基础，导致的常见疾病是脑卒中和冠心病。动脉粥样硬化是一种伴有斑块形成的慢性进展性疾病，主要累及大、中动脉。单核细胞和巨噬细胞是病变发展的关键因素，通过摄入脂质和分泌促炎因子等参与动脉粥样硬化斑块的进展。循环中的单核细胞在血管壁上的粘附增加是动脉粥样硬化病变过程中的早期表现，巨噬细胞是粥样斑块的主要成分。肌浆网/内质网钙ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）是细胞内调控钙循环和钙信号的关键酶，对维持细胞内钙稳态和内质网稳态至关重要。SERCA2是SERCA在心血管系统的主要亚型，对维持心血管稳态极其重要。位于SERCA2胞浆侧的674位半胱氨酸（cysteine 674，C674）上的巯基是其主要的谷胱甘肽化位点。生理情况下，C674可以被可逆性地谷胱甘肽化，增加SERCA2的活性进而舒张血管；在活性氧大量增加的病理情况下，C674 巯基被不可逆性氧化（C674-SO3H），导致SERCA2的功能障碍。在动脉粥样硬化患者的主动脉斑块中有明显的C674不可逆性氧化，且主要的细胞来源是巨噬细胞。我们推测动脉粥样硬化易感环境下C674的不可逆性氧化可能通过干扰钙稳态诱导内质网应激，导致巨噬细胞功能障碍，从而加速动脉粥样硬化的进程。本文旨在从巨噬细胞角度来研究C674的失活与动脉粥样硬化的关系及相关调控机制，为动脉粥样硬化的防治提供新的理论基础和干预靶点。　　为了模拟病理情况下 C674 这一位点的失活，我们在 C57BL/6 背景上构建了SERCA2 C674S基因敲入鼠（SERCA2 C674S knock-in mice，SKI），并转入动脉粥样硬化易感的低密度脂蛋白受体基因缺陷（low density lipoprotein receptor deficient，LDLR-/-）遗传背景，同时饲喂高脂饮食来加速动脉粥样硬化的进程。我们发现，与对照 LDLR-/-小鼠相比，SKI/LDLR-/-小鼠的主动脉粥样硬化斑块明显增加，且斑块上细胞来源主要是巨噬细胞，表明C674的失活加速动脉粥样硬化的形成。为了探讨C674失活加速动脉粥样硬化进程的机制，我们在分离培养的骨髓衍生的巨噬细胞上进行了相关机制研究。在基础情况下，与来自对照LDLR-/-小鼠的巨噬细胞相比，来自 SKI/LDLR-/-小鼠的巨噬细胞中内质网应激相关蛋白p-PERK、p-JNK及其下游促凋亡因子CHOP的表达增加；炎性转录因子p-p65NFκB和粘附分子 ICAM-1 的表达增加；巨噬细胞对内皮细胞的粘附明显增加。在来自LDLR-/-小鼠和 SKI/LDLR-/-小鼠的巨噬细胞，氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）和乙酰化低密度脂蛋白（acetylated low-densitylipoprotein，ac-LDL）都可以分别上调清道夫受体 CD36 及内质网应激相关蛋白p-PERK和p-JNK的表达水平，增加炎性转录因子p-p65NFκB和粘附分子（VCAM-1和ICAM-1）的表达水平，这其中在来自SKI/LDLR-/-小鼠的巨噬细胞中更为明显。在高脂饮食加速动脉粥样硬化的小鼠中，我们也分离培养了巨噬细胞来探讨C674的失活对巨噬细胞内质网应激及炎性因子和粘附分子表达的影响。我们发现C674的失活增加内质网应激相关蛋白p-PERK、ATF6、IRE1α、BiP及其下游促凋亡因子CHOP和Fas的表达；上调炎性因子IL-6和粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）的表达水平。为了探讨巨噬细胞中C674的失活是否通过内质网应激来诱导炎性因子和粘附分子的表达以及增加 SERCA2 的活性是否可以改善内质网应激和炎性反应，我们分别利用内质网应激抑制剂4-PBA和SERCA2的激活剂CDN1163对来自SKI/LDLR-/-小鼠的巨噬细胞进行干预，我们发现，4-PBA和CDN1163均一定程度下调内质网应激相关蛋白（ATF6，BiP，p-JNK和CHOP）和炎性反应相关蛋白（p-p65NFκB，IL-6，VCAM-1）的表达水平。我们的初步研究表明，C674的失活加速动脉粥样硬化的形成。在巨噬细胞中，C674的失活通过激活内质网应激，释放炎性因子和增加粘附分子的表达，促进巨噬细胞对内皮细胞的粘附，从而加速动脉粥样硬化的进程。