一、研究背景本课题旨在探讨人类肾下腹主动脉(IRA)好发动脉瘤的机理。腹主动脉瘤(AAA)的本质是动脉壁中膜结构和负荷失衡,不能抵抗管腔内血流压力而发生的节段性扩张。AAA是一退行性疾病,绝大多数AAA病人都是高龄患者,一般都伴有比较严重的动脉系统粥样硬化,这提示AAA的发生不是一个“突发事件”,而是某些致病因素长年作用缓慢积累的结果,结构正常的动脉需要经过一步一步的演变、逐渐破坏的过程,最终才发展成动脉瘤。AAA的这个特点表明应该在数十年的时间跨度上考虑动脉瘤的成因,一个看似作用很微弱的因素经过数十年的积累可能会显现出十分显著的结果。探讨AAA形成的机制,实际上就是探讨动脉壁中、外膜结构退行性演变的规律,以及哪些因素促进或加速了动脉壁退化的过程。本课题在探讨动脉管壁退行性变一般规律的基础上,讨论了IRA结构缺陷对管壁退行性变过程的促进作用。二、研究内容:大动脉管壁退行性变的一般规律研究连续观察从正常动脉到动脉瘤这一演变过程中各个阶段管壁结构演变规律。通过HE染色,弹力蛋白-胶原复合染色,观察各阶段的结构特征,弹力蛋白和胶原变化情况,管壁炎症变化情况。用免疫组化的方法检测各阶段动脉管壁pCOL-Ⅰ、pCOL-Ⅲ、MMP-2、 MMP-9和TIMP-2表达,以观察各阶段管壁基质合成和降解的规律。研究正常动脉结构重塑的规律。测量了102个动脉标本的管径、弹力蛋白含量和胶原含量,分析三者之间的互动关系,提出正常动脉“管壁重构系数”概念。从管壁结构-负荷失衡的角度探讨管壁发生非特异性炎症的原因。以“管壁重构系数”概念为基础,观察管壁炎症严重程度和管壁重构系数的关系。从管壁应力的角度探讨慢性炎症化的动脉发展到动脉瘤的条件。在张力条<WP=7>件下体外培养AAA瘤壁组织条,观察张力大小对瘤壁组织长度变化和基质代谢的影响。2、探讨人类IRA中膜结构缺陷的原因以及这一缺陷在管壁退行性变过程中的作用。(1)测量0-30岁期间IRA、胸降主动脉(TDA)和颈总动脉(CCA)直径变化的规律,探讨生长发育期IRA直径变化特点与中膜结构缺陷形成之间的关系。(2)超声测量IRA和CCA管壁随脉压波动的幅度(pulsatile wall motion,PWM)。(3)研究中膜结构缺陷和内膜增生的关系。分层测量犬胸主动脉中膜各层应力- 应变曲线,观察管腔扩张幅度增大是否可能导致靠内膜侧中膜受到过高的应力,进而导致内膜增生。三、结果1、动脉壁退行性变的规律(1)管壁结构退行性变过程遵循以下规律:①弹力蛋白不断减少,胶原不断增加,最终发展到管壁去弹力蛋白化。弹力蛋白破坏的主导方式具有时间顺序性,从自然降解→粥样斑块影响→炎症破坏。管壁修复方式的也具有先后顺序:从起初的VSMC主导的修复过程→炎性修复过程。参与修复的主要基质从弹力蛋白→Ⅰ型胶原→Ⅲ型胶原。②根据弹力蛋白变化这一主线,可以将动脉壁结构演化过程划分为发育期、生理重塑期、硬化期、慢性炎症期和动脉瘤形成期五个阶段。④管壁结构演化过程遵循“管壁结构-负荷平衡”这一基本规则。在没有明显炎症的动脉壁,管径(φ)、弹力蛋白(Xe)和胶原蛋白(Xc)之间满足: φ=17.026 Xc+20.721Xe这一数量关系。定义动脉管壁重构系数 Cr=(17.026 Xc+20.721Xe)/φ, Cr反映管壁结构和负荷的对比情况,正常动脉Cr≈1。(2)粥样硬化动脉中外膜炎症的严重程度和Cr值相关,Cr值越低,炎症越严重。(3)AAA患者的正常髂动脉Cr值小于对照组髂动脉Cr值。 <WP=8>(4)体外培养的AAA组织条在应力较高 (>11760 N/m2) 时不断延长,应力较小时不断缩短。(5)IRA在严重粥样斑块条件下发生中膜全层弹力蛋白减少,胸降主动脉则主要是内侧1/2~2/3受到破坏。2、肾下腹主动脉中膜结构缺陷的原因及其对管壁重塑的影响(1)人类在生长发育过程中,IRA直径增加的幅度显著大于TDA和CCA,而同期中膜弹力板层数目没有增加,从而导致了在成年人IRA中膜弹力板层数目和直径的比值(EDR)比其他部位低。(2)分层测量犬胸主动脉应力-应变曲线结果表明:在管腔扩张幅度增大时,靠内膜的中膜所受应力显著大于靠外膜侧中膜所受应力。(3)IRA的PWM在生长发育期显著高于成年时期,也显著高于颈总动脉PWM。推测在生长发育期IRA靠内膜侧的中膜可能受到高应力的刺激,导致这一时期该部位发生内膜弥漫性增厚。四、结论 从正常腹主动脉到AAA形成,管壁结构经历了一个长期而缓慢的退变过程,其基本的表现是弹力蛋白的不断减少。粥样斑块和炎症使这一过程发生了两次加速。正常动脉通过VSMC的修复作用维持管壁结构-负荷的平衡。当VSMC的修复作用无法维持这一平衡而导致管壁结构-负荷失衡时,炎症修复过程被启动。炎症修复是在原有基质破坏基础上的修复过程,其结局是管壁疤痕胶原化。炎症疤痕化的动脉发展成动脉瘤的条件是管壁所受的周向应力超过炎症化管壁的组织固有应力。 人类为了适应直立行走和形态发育要求,在生长发育过程中下肢血流量占心输出量的比例增加的幅度远远大于其他部位,导致IRA直径增加的幅度大于其他部位。由于同期中膜弹力板层数没有增加,导致了成年人IRA中膜结构的相对缺陷。IRA中膜这一结构缺陷加上这一部位血流动力学的缺陷促使了中膜硬化和