背景：穴位是针灸刺激的部位和针灸治疗的基础。穴位敏化学说认为穴位的本质属性具有功能状态之别。穴位状态是其对外界刺激呈现不同强度反应的固有特性。穴位敏化的研究已经成为当前针灸学科关注的热点。穴位敏化极有可能内蕴崭新的生命规律与调控机制。因此开展穴位敏化研究是重新认识穴位,进一步夯实针灸学理论基石,提高针灸疗效、催发临床新的生命力及可能发现新的体表-内脏生命调控规律具有非常重要的意义。穴位敏化类型中应用最多、研究最多的是热敏化。由此形成的热敏灸疗法也得到了较为广泛的运用。大量的临床证据不断涌现,虽有一些机理研究,但还是不够系统。本研究认为穴位敏化的体现必然需要大脑对刺激信号的整合和加工。尤其是热敏化,热敏灸感生动描述都是病理状态下大脑对传入信息高度整合的结果。自从上个世纪末以来,功能性磁共振(fMRI)技术得到极大发展,应用领域不断拓展。它的非创伤性、零辐射以及高灵敏的空间辨别能力受到针灸研究者的青睐与关注。因此,采用fMRI技术,以脑功能网络的响应特征为切入点是探讨穴位敏化状态形成与作用中枢整合机制的可行性思路。目的：1.通过文献回顾全面分析穴位敏化研究；综述近年来灸法治疗膝骨性关节炎(KOA)的研究；总结穴位-脑效应研究的主要成果,为后续研究奠定文献基础。2.采用循证医学的系统评价/Meta分析的研究方法,全面搜集国内外热敏灸治疗KOA的随机对照试验(RCT),分析热敏灸与传统灸的疗效差异,为后续研究提供有力的循证证据支持。3.采用静息态功能性磁共振技术(rfMRI),以KOA为研究对象,观察艾灸激发犊鼻穴产生热敏态的大脑响应特征,确定穴位热敏态与静息态的中枢效应差异性,初步探索艾灸刺激热敏态穴位治疗疾病的脑机制。方法：1.文献研究穴位敏化的文献研究按照理论、临床、实验等类别分析；灸法治疗KOA的文献研究也按照临床、实验分类综述；穴位-脑效应按照健康人群、病理状态、刺激因素、针刺镇痛、治病机理等分别总结。2.循证研究广泛检索国内外大型文献数据库,并辅以手工检索。全面收集热敏灸治疗KOA的RCT,由两名评价者独立提取资料并按照Cochrane Review Handbook5.1进行质量评估。统计学分析采用RevMan5.1.20软件。3.实验研究纳入60例符合标准的KOA患者。患侧为左膝,右利手。采用非相关事件平行组设计。根据左侧犊鼻穴热敏现象的有无分为热敏态组(n=30)和静息态组(n=30)。基线资料采用一般资料、视觉模拟疼痛量表(VAS)和WOMAC骨关节量表进行评价。采用型号为Sign HDx3.0T磁共振成像设备。两组分别扫描结构像,艾灸前和艾灸后功能像。为了寻找热敏态组持续的激活脑区,常规艾灸热敏态组受试者一周,再进行灸感功能像扫描。图像预处理采用DPARSFA2.2和REST V1.8软件。依次进行数据格式转换、去除时间点、时间校正、头动校正、图像配准、解剖图像分割、空间标准化、空间平滑、去线性漂移以及滤波等步骤。采用低频振幅(mfALFF)技术分析全脑在艾灸前热敏态组、静息态组和艾灸后热敏态组相对静息态组的自发脑神经功能活动强弱。其中Rest S1ice Viewer进行多重比较校正并获取相应图像,每个簇块体积阈值(Cluster)大于或等于85个体素,单体素阈值P<0.05(校正后)的脑区定义为差异具有统计学意义的区域。运用局部一致性分析(ReHo)探讨艾灸后热敏态组相对静息态组、热敏态组艾灸7天后的局部脑功能活动的协调性高低。其中用REST软件分别对各组经Fisher Z变换后的个体zReHo图进行组内单样本亡检验,观测每一组局部功能连接情况,采用AlphaSim多重比较矫正,校正后P临界值为0.01。选取前扣带回(ACC)为种子区,探索其他脑区与其的功能性连接强弱。其中用REST软件分别对各组经Fisher Z变换后的个体接zFC图进行组内单样本t检验,分别观测种子点与全脑所有体素功能连接情况,用AlphaSim多重比较矫正,校正后P临界值为0.01。结果：1.纳入15篇RCT,共1228例。多数纳入试验质量不高。Meta分析显示：热敏灸VS传统灸,VAS评分WMD=-1.76,95%CI[-2.33,-1.18], P<0.00001；GPCRND-KOA评分WMD=-2.36,95%CI[-3.42,-1.30],P<0.0001；Lysholm评分WMD=13.61,95%CI[7.60,-19.61],P<0.00001.热敏灸VS针刺,Lysholm评分WMD=6.19,95%CI[0.01,11.37],P=0.02；热敏灸VS温针灸WOMAC评分WMD=-10.14,95%CI[-17.47,-2.81],P=0.007。2.整个实验过程没有受试者脱落或丢失的情况。两组受试者在年龄、性别、病程、病情、VAS评分、WOMAC评分方面均没有统计学意义,具有可比性(P>0.05)3.低频振幅分析(mfALFF)(1)与正常人群比较,热敏态组人群在左颞叶、白质、额叶等脑区的mfALFF显著增强(P<0.05)；而在右大脑、枕叶脑区mfALFF显著降低(P<0.05)。其中增强最高的脑区是左颞叶,其次是白质。减弱最强的是枕叶,其次是额叶、右大脑。与正常人群比较,静息态组人群在左侧枕叶、右侧额上回、左侧额内侧回、左侧额中回、右侧小脑后叶山坡以及右侧颞上回等脑区mfALFF显著降低(P<0.05)。减弱最强的是右侧小脑后叶山坡,其次为右侧颞上回。(2)在艾灸激发后,热敏态组相对静息态组mfALFF显著增强的脑区有右大脑、外核、左小脑、左大脑、白质(P<0.05)。显著降低的脑区有中央前回、额叶、枕叶(P<0.05)。4.局部一致性分析(ReHo)(1)艾灸前热敏态组、艾灸前静息态组、艾灸后热敏态组、艾灸后静息态组多组比较有差异(P<0.05)。有差异的脑区集中在三个团块。团块一分布的有前额叶、额上回、额中回、额下回、前扣带回、边缘叶、岛叶。团块二分布的有颞叶、颞上回、海马旁回。团块三分布的有顶叶、后扣带回。ReHo分析范围最大是第一组,其次是第三组,最小是第二组。激活最强的是第一组,其次是第三组,最小是第二组。其中ReHo值显著增高的有额上回、左侧额中回、前扣带回、左侧颞上回、后扣带回(P<0.01)。ReHo值显著降低的有右侧额中回、额下回、海马旁回(P<0.01)。左右两侧对应的脑区,一般是左侧的体素范围大于右侧,左侧的ReHo值高于右侧,当然也有不一致的,如右侧额中回ReHo值降低,左侧额中回ReHo值增高。也有ReHo值左右等同,体素范围有差异的情况。不同脑区,体素范围最大的是额叶,其次为顶叶,其他脑区依次为前扣带回、顶叶、颞叶、岛叶、后扣带回、额下回、海马旁回、颞上回、边缘叶、额中回、额上回。其中额叶、边缘叶、顶叶、颞叶范围过于弥散。(2)比较艾灸前两组ReHo情况。脑区集中在岛叶和前扣带回(P<0.01)。其中ReHo值显著增高的有是前扣带回。ReHo值显著降低的是岛叶。左右两侧对应的脑区,一般是左侧的体素范围大于右侧,左侧的ReHo值高于右侧,当然也有不一致致的,如左侧岛叶体素高于右侧岛叶,但是ReHo值左右等同。不同脑区,体素范围最大的是颞叶,其次为前扣带回,其他脑区依次为岛叶、顶叶、额叶、小脑。其中额叶、小脑、顶叶、颞叶范围过于弥散。(3)比较治疗一周后热敏态组治疗前后的ReHo情况。脑区集中在前扣带回和白质区(P<0.01)。前扣带回ReHo值高于白质区的胼胝体压部。左右两侧对应的脑区,一般是左侧的体素范围大于右侧,左侧的ReHo值高于右侧,当然也有不一致的,如右侧胼胝体压部体素高于左侧胼胝体压部,但是ReHo值左右等同。不同脑区,体素范围最大的是脑白质区,其次为前扣带回,其他脑区依次为额叶、顶叶、颞叶、小脑。其中额叶、顶叶、颞叶、小脑范围过于弥散。脑白质区主要集中在左右胼胝体压部。5.脑功能连接分析(1)选择前扣带回(ACC)为种子进行脑功能连接分析。多组间比较有差异(P<0.01)。与ACC脑功能连接增强的脑区依次有楔前叶、角回、顶下小叶、后扣带回以及枕叶。与ACC脑功能连接减弱的脑区左侧岛叶、颞上回、右侧岛叶、颞中回、海马旁回。其中海马旁回最弱。与ACC脑功能连接的范围最大的是顶叶,其次为枕叶,然后依次为颞叶、顶下小叶、岛叶、后扣带回、海马旁回、边缘叶、颞中回、楔前叶、颞上回、角回。左右对称的脑区,与ACC脑功能连接强度大多一致,范围大多左侧大于右侧。当然也有不一致的脑区,如岛叶、颞中回、颞上回、顶下小叶。但是顶叶连接范围过于弥散。(2)艾灸前两组比较脑区集中在岛叶和海马旁回。没有分析到与ACC脑功能连接增强的脑区。与ACC脑功能连接减弱的脑区岛叶、海马旁回。其中左侧海马旁回最弱,其余均等。与ACC脑功能连接的范围最大的是颞叶,其次为岛叶,其余脑区因团块的不同连接的范围有所差异。左右对称的脑区,与ACC脑功能连接强度大多一致,范围大多左右不均。(3)比较治疗一周后热敏态组治疗前后的ReHo情况。脑区集中在左侧前扣带回和白质区。与ACC脑功能连接增强的脑区左侧扣带回,其余依次为胼胝体压部、左侧岛叶。与ACC脑功能连接减弱的脑区是右侧岛叶。与ACC脑功能连接的范围最大的是脑白质区,其次为小脑,其余依次为左侧岛叶、额叶、颞叶、顶叶。左右对称的脑区,右侧岛叶与ACC脑功能连接弱,范围小些,左侧岛叶相对强些,范围更大结论：1.热敏灸治疗KOA的临床疗效肯定,优于传统灸。但需要更高质量多中心RCT来证实。2.穴位热敏态与静息态的脑功能活动在分布、强度、体素有明显不同,能够被rfMRI客观显示。艾灸不同状态的同一穴位犊鼻穴,其脑激活区域的分布、强度、体素也存在差异。这都表明穴位热敏态客观存在。3.穴位热敏态与静息态不同组群的KOA疼痛默认网络存在差异。这说明穴位状态的开合有可能投射到大脑疼痛默认网络,从而产生一定的影响。4.艾灸刺激热敏态穴位对大脑高级神经活动影响广泛,表现为即刻的激活和整合。这说明艾灸热敏态穴位的脑效应可能是中枢网络化调控的结果,其影响脑区的广泛性在一定程度上解释了“小刺激、大反应”的穴位敏化理论。另外额叶的抑制可能与艾灸敏化穴位的止痛效果与舒适情感体验有一定的联系。5.艾灸热敏态穴位更多是通过内侧痛觉系统起作用的,以前扣带回-岛叶为关键中心实现对痛觉尤其是情绪部分的网络化中枢调控。艾灸作为感觉刺激手段,与脑疼痛矩阵情感部分可能存在相关。艾灸镇痛可能作用以前扣带回-脑岛和改变默认网络特征实现中枢调控。本研究结果为艾灸镇痛的脑机制提供颇有意义的科学依据。