【摘 要】
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目的分析hsa_circ_0093884在抗结核药物性肝损伤(Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者与非肝损伤(non-ADLI)患者血清中表达情况,并在细胞实验中初步探究hsa_circ_0093884在ADLI中的作用机制。方法(1)研究对象:2020年8月至2021年1月在石家庄第五医院诊断为肺结核的初治患者中选取ADLI患者1
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目的分析hsa_circ_0093884在抗结核药物性肝损伤(Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者与非肝损伤(non-ADLI)患者血清中表达情况,并在细胞实验中初步探究hsa_circ_0093884在ADLI中的作用机制。方法(1)研究对象:2020年8月至2021年1月在石家庄第五医院诊断为肺结核的初治患者中选取ADLI患者119例与non-ADLI患者133例,收集临床基本信息和血清标本。(2)细胞学实验:联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺构建ADLI细胞模型,分为control组、model组、LV-hsa_circ_0093884组、si-hsa_circ_0093884组等。苏木精-伊红(HE)染色法观察细胞形态。线性消化酶RNase R和放线菌素D处理后检测hsa_circ_0093884稳定性。RPISeq和PRIdictor软件预测hsa_circ_0093884与RNA结合蛋白RPS3结合概率。RNA结合蛋白免疫沉淀实验(RIP)、免疫荧光实验(IF)检测hsa_circ_0093884与RNA结合蛋白RPS3结合作用。(3)指标检测:实时荧光定量PCR(q RT-PCR)法验证hsa_circ_0093884、RPS3、信息调节因子1(sirtuin1,SIRT1)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nodlike receptor protein 3,NLRP3)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1)的m RNA表达;酶联免疫吸附法检测丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、NLRP3、IL-1β、caspase-1的表达;蛋白免疫印迹法检测各组RPS3、SIRT1蛋白表达。(4)统计学分析:t检验、方差分析和?~2检验用于相关指标表达的差异检验,Pearson相关分析判断hsa_circ_0093884与其他指标的相关性。结果(1)在ADLI患者血清中,hsa_circ_0093884、SIRT1表达下调(P<0.05),肝功能指标(ALT、AST、ALP、TBIL)、炎症指标(CRP、LDH)、NLRP3、IL-1β、caspase-1表达上调(均P<0.05);且hsa_circ_0093884与肝功能指标、炎症指标呈负相关,与SIRT1表达呈正相关(均P<0.05)。(2)细胞实验中,与control组相比,model组细胞损伤明显,ALT、AST、NLRP3、IL-1β、caspase-1升高;过表达hsa_circ_0093884缓解了抗结核药物导致的肝细胞损伤,NLRP3、IL-1β、caspase-1的m RNA及蛋白也明显降低(均P<0.05);hsa_circ_0093884与RPS3共定位于细胞质并可以相互结合,其与RPS3结合对SIRT1有正向调节作用,激活了SIRT1在ADLI中的抗炎作用;而敲减RPS3后,hsa_circ_0093884对SIRT1的调控作用减弱。结论hsa_circ_0093884在ADLI患者血清中显著低表达,与其母本基因SIRT1存在正相关、NLRP3炎症通路存在负相关;体外细胞学研究证实hsa_circ_0093884与RNA结合蛋白RPS3结合竞争性激活SIRT1,进而调控肝细胞炎症反应。图14幅;表12个;参177篇。
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