原位凝胶(in situ gel)是一种新型的药物传递系统,在使用前是自由流动的液体,当环境条件变化时可迅速发生相转变,形成半固体状态凝胶,有利于局部给药和延缓药物释放。温度敏感型原位凝胶(thermosensitive in situ gel)是依据温度变化而发生相转变的一种原位凝胶,在储藏条件下是自由流动的液体,进入体内可填充于组织间隙,因温度升高在局部形凝胶。非离子表面活性剂泊洛沙姆是由聚氧化乙烯与聚氧化丙烯组成的嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO),其商品中的Pluronic?F127(P407)的水溶液具有温度敏感型原位凝胶的性质,Pluronic?F68可调节温度敏感型原位凝胶的胶凝温度及凝胶特性。本课题以Pluronic?F127和Pluronic?F68为材料,制备温度敏感型原位凝胶,考察二者不同处方对凝胶特性的影响,以地塞米松磷酸钠(DSP)为模型药物,考察不同处方的体外溶蚀与药物释放行为,以及在动物体内的滞留时间和刺激性。第一部分泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的制备和特性以泊洛沙姆Pluronic?F127和Pluronic?F68为温度敏感型原位凝胶材料,考察不同处方对原位凝胶的胶凝温度、相转变温度、凝胶强度、稳态粘度的影响。采用试管倒转法测定胶凝温度,旋转流变仪测定相转变温度、弹性模量、稳态粘度等流变学参数。实验结果表明,随着处方中F127浓度增高,凝胶的胶凝温度和相转变温度降低,粘度和弹性模量增加;处方中F68对凝胶特性的影响与F127相反。温度敏感型原位凝胶在温度低于相转变温度时为牛顿流体,粘度很小;随着温度升高,粘度逐渐增大,当温度接近相转变温度时,表现出典型的假塑性流体特征。第二部分DSP泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的溶蚀行为和药物释放行为采用HPLC建立了DSP的含量测定方法,采用无膜溶出法和HPLC考察了凝胶的溶蚀行为和DSP释放行为,研究了不同处方的Pluronic?F127和Pluronic?F68对溶蚀速率和释放速率的影响。实验结果表明,含量测定方法的精密度、回收率、稳定性均符合方法学的要求,检测限0.51ng,DSP在1～100μg·ml-1范围内浓度与峰面积间有良好的线性关系,泊洛沙姆对DSP的测定无干扰。DSP泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的溶蚀和药物的释放均遵循零级动力学方程,二者具有良好的线性关系。凝胶的累积溶蚀百分量与DSP的累积释放百分量相等,当凝胶溶蚀开始时,药物开始释放;当凝胶全部溶蚀后药物完全释放。处方中F127浓度增加,凝胶溶蚀和DSP的释放速率减慢;而F68的作用则与F127相反,其浓度增加,凝胶溶蚀和DSP的释放速率加快。第三部分泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶在体滞留时间以硫酸钡为造影剂,在兔一侧输卵管中注入泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶,另一侧注入无菌生理盐水作为对照。采用数字化X射线摄影系统检测手术后0日、1日、2日、3日、5日、7日凝胶在体内的滞留情况。结果表明,1日后对照侧输卵管中的生理盐水已经消失,而实验侧输卵管内仍可见滞留的凝胶,滞留量随时间减少,到第7日几乎全部消失。第四部分泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的刺激性在兔一侧输卵管中注入泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶,另一侧注入无菌生理盐水作为对照。术后2日、7日取出输卵管,肉眼可见二侧输卵管色泽红润、富有弹性、光滑圆润、粗细一致、管腔通畅、与周围组织无粘连、无积水化脓现象;组织切片可见组织结构清晰、黏膜上皮呈柱状、纤毛存在、未见慢性炎症细胞浸润。表明泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶对组织几乎无刺激,生物相容性好。本课题以泊洛沙姆PluronicF127和F68为温度敏感型原位凝胶材料、DSP为模型药物制备温度敏感型原位凝胶,首次在国内探讨了Pluronic?F127和F68不同处方对凝胶的胶凝温度、相转变温度、稳态粘度、机械强度等特性的影响,建立了DSP泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的体外溶蚀和释放度测定方法,证实了凝胶溶蚀和药物释放均遵循零级动力学方程,凝胶的溶蚀速率是决定药物释放速率的主要因素,二者间有良好的线性关系。采用动物实验证实泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶在体内可滞留7日,对组织生物相容性好、无刺激。本课题为温度敏感型原位凝胶在局部给药中的应用建立了相应的研究方法与手段,为该剂型的应用奠定了理论基础。