目的:对于携带表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,多项研究均证实使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的疗效显著优于传统含铂双药化疗方案。然而,大多数患者在用EGFR-TKIs治疗9-13个月后不可避免地产生耐药性。随着对肺癌分子学特征的深入研究和基因检测技术的快速发展,使人们能够从基因水平上对肺癌发生发展的分子机制有更清晰的认识。本研究基于二代测序检测技术(NGS),旨在探讨NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗后出现三种不同疾病进展模式(原发灶进展、转移灶进展、原发灶及转移灶均进展)的临床特征、基因变异差异、生存分析及后续治疗。方法:回顾性分析2015年7月-2017年10月于南京大学附属金陵医院接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者资料。设定纳入条件包括:1、组织学或细胞学证实为进展期NSCLC;2、经第一代/二代/三代EGFR-TKIs治疗后出现影像学进展;3、病灶进展后行NGS检测。最终有41例患者符合条件纳入本研究中,根据这41例患者影像学进展特点分为三组:原发灶进展组、转移灶进展组、原发灶及转移灶均进展组,获取41例患者的NGS检测结果分析三组基因表达异质性。此研究的主要终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS)。我们运用SPSS22.0统计软件进行数据分析,研究三种不同疾病进展模式的临床特征和EGFR-TKIs治疗疗效,深度分析三种不同疾病进展模式的基因表达异质性以及为后续治疗提供临床治疗策略。结果:通过阅读41例患者的影像学资料分为三组,其中原发灶进展组8例(19.5%),转移灶进展组13例(31.7%),原发灶及转移灶均进展组20例(48.8%)。原发灶进展组的中位PFS为6个月,显著低于转移灶进展组的11个月和原发灶及转移灶均进展组的10个月(P=0.0084)。通过分析EGFR19Del、EGFR L858R、EGRF T790M及TP53四种突变在三组不同进展模式中的表达情况,发现EGFR19Del突变在三组中表达存在显著差异(P=0.02),余突变表达无显著相关性。此外,原发灶及转移灶均进展组中基因突变的数量和种类明显多于原发灶进展组和转移灶进展组,并且我们在转移灶进展组中未观察到基因扩增。TP53突变是本研究中发现的突变频率最高的基因,占所有突变48.8%(20/41)。原发灶进展组中的TP53突变位点主要在6号和8号外显子,而转移灶进展组和原发灶及转移灶均进展组中TP53突变位点均位于4/5/6/7/8号外显子上。Cox多因素和单因素回归分析表明,年龄、性别、吸烟状况、分期、血小板计数、基线EGFR突变及治疗方案均不是PFS的独立影响因素。结论:本研究探索了NSCLC患者EGFR-TKIs治疗后三种新的疾病进展模式。相较于原发灶进展组,在转移灶进展组和原发灶及转移灶均进展组中均能观察到PFS的显著获益,这对未来临床治疗策略的制定具有重要的参考价值。