【摘 要】
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Sirtuins（SIRTs）是一类去酰化酶,能在NAD+的参与下去除多种蛋白底物特定赖氨酸位点的酰基修饰,调控转录和代谢等诸多生理功能,参与炎症、心血管疾病、急性肾损伤和神经退行性疾病的发生发展。SIRT1是SIRTs家族的成员之一,催化蛋白底物的去乙酰化,同时伴随着NAD+的分解,生成产物烟酰胺和2’-O-乙酰基-ADP-核糖（OAADPr）。在本研究中,我们确认三肽CWR能够明显提高SIRT
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
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Sirtuins（SIRTs）是一类去酰化酶,能在NAD+的参与下去除多种蛋白底物特定赖氨酸位点的酰基修饰,调控转录和代谢等诸多生理功能,参与炎症、心血管疾病、急性肾损伤和神经退行性疾病的发生发展。SIRT1是SIRTs家族的成员之一,催化蛋白底物的去乙酰化,同时伴随着NAD+的分解,生成产物烟酰胺和2’-O-乙酰基-ADP-核糖（OAADPr）。在本研究中,我们确认三肽CWR能够明显提高SIRT1酶活。HPLC定量实验结果证实,该肽对SIRT1酶活的促进作用不依赖于底物乙酰化赖氨酸残基后面的化学结构。该肽采用一种全新作用机制激动SIRT1:它与SIRT1酶反应产物OAADPr核糖环上的异头碳C1′共价结合。随后我们证实该肽对SIRT1酶活的促进作用具有高度选择性,它对SIRT2、SIRT3、SIRT5、SIRT6的酶活没有任何作用。将CWR与ADPr共价结合后,与SIRT1进行分子对接,得到了它们的结合模型,并以此成功解释了激动剂具有高度选择性的缘由,即SIRT1第274位的精氨酸,同时也是SIRTs中非常保守的氨基酸,其与ADPr核糖环上的异头碳C1′之间的距离相较于SIRT2、SIRT3、SIRT5以及SIRT6中的精氨酸到ADPr核糖环上的异头碳C1′之间的距离更远。距离的远近影响着精氨酸与ADPr的相互作用,进而影响CWR与ADPr的共价结合。这通过SIRT3的定点突变实验得到了验证。同时我们通过酶动力学分析确定该激动剂对乙酰化多肽和SIRT1的结合具有促进作用,对NAD+和SIRT1的结合则无促进作用。最后,我们证实激动剂也能以浓度依赖性方式通过激动SIRT1来降低细胞中p53的乙酰化水平。该激动剂作用机制的阐明,可为设计不依赖于底物乙酰化赖氨酸后面化学结构的SIRT1激动剂提供新的思路,而CWR及其结构类似物也可用于衰老相关疾病的基础研究。
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