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目的：观察比较环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)联合来氟米特(leflunomide, LEF)、环磷酰胺联合甲氨喋呤(methotrexate, MTX)、来氟米特联合甲氨喋呤对胶原诱导性大鼠关节炎模型(collagen-induced arthritis,CIA)治疗的毒副作用,为临床恰当的选择副作用最小的类风湿关节炎的治疗方案提供动物模型研究依据。方法：(1)60只SD大鼠建立CIA大鼠模型,选取造模成功的45只大鼠随机分为三组：A组15只(环磷酰胺+来氟米特),B组15只(环磷酰胺+甲氨喋呤),C组15只(来氟米特+甲氨喋呤),另取对照组15只(生理盐水),分别给药。(2)12周和24周测定各组血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、白细胞计数(white blood cell count, WBC)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)、血小板计数(peripheral blood leucocyte,PLT),丙氨酸氨基转移酶(,alanine aminotransferase, ALT),24周肝、肾病理切片,彗星实验(comet assay)检测肝、肾脏细胞、骨髓细胞和外周血白细胞(peripheral blood leucocyte, PBL)的脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic-acid, DNA)损伤程度观察副作用。结果：(1)给药后与对照组比较示各治疗组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肝细胞慧尾长度明显增加,P<0.05；A组与B组白细胞计数(WBC)明显下降,外周血白细胞(PBL)及骨髓细胞慧尾明显增长,P<0.05；(2)环磷酰胺与甲氨蝶呤对增加PBL彗尾长度有明显交互作用,P<0.05。结论：(1) CTX+LEF、CTX+MTX、MTX+LEF三种联合治疗方案均会对CIA大鼠造成血液系统、肝脏损害但无明显肾损害；(2)环磷酰胺与甲氨喋呤对PBL损害有协同作用；(3)WBC减少可能反映药物对CIA大鼠PBL的DNA损害,ALT无法准确反映轻微肝细胞损害。