研究背景甲状腺是人体的内分泌器官,主要分泌甲状腺激素来调节人体内各种代谢并影响机体生长发育。由于遗传、免疫、感染等因素影响,现自身免疫性甲状腺疾病在人群中的发病率呈逐年上升趋势。甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢,有80%的患者为Grave’s病(简称GD),Grave’s病是器官特异性自身免疫性疾病之一；而甲状腺功能减退症(hypothyroidism)简称甲减,最常见是由于桥本甲状腺炎引起的自身免疫性甲状腺炎。妊娠妇女甲状腺内分泌功能紊乱能不仅影响妊娠妇女本身同时也影响子代,妊娠合并甲状腺疾病仅次于糖尿病,为较常见的内分泌系统疾病。据报道妊娠合并甲状腺功能亢进症约为0.1%～0.4%,主要为Grave’s病；甲状腺功能减退症约为0.05%,常见病因为桥本甲状腺炎(Hashinoto’s thyroditis,HT)。妊娠合并甲状腺疾病可引起流产、死胎、早产、新生儿窒息等疾病,同时还可引起新生儿甲状腺疾病、智力发育及生长发育等造成影响。自身免疫性甲状腺疾病患者体内存在多种甲状腺自身抗体,其中最主要的是甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperosidase antibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)、TSH受体抗体(TSH receptor antibody,TRAb),近年来研究证实甲状腺自身抗体与习惯性流产、妊娠甲状腺功能减退及产后甲状腺炎等疾病均密切相关。碘是甲状腺激素合成的重要原料之一,是甲状腺激素合成的必需元素。甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织,体内70～80%的碘存在于甲状腺。碘元素不但参与甲状腺激素的合成和释放,还调节甲状腺激素的合成和释放。当甲状腺内碘元素浓度达到较高水平时,甲状腺内大量的碘和过氧化物酶竞争,并抑制过氧化物酶的活性,减少了酪氨酸的有机化,抑制甲状腺内激素的合成；甲状腺内碘元素过量能抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放,抑制了甲状腺从甲状腺球蛋白上的水解,抑制了滤泡中甲状腺激素的释放,从而迅速减低血循环中甲状腺激素的水平(Wolff-Chaikoff效应又称碘阻滞效应)。妊娠妇女在妊娠期过程中新陈代谢会发生改变,在妊娠期除补充蛋白质、叶酸等营养物质外,还需要补充一些微量元素,尤其是人体必需的微量元素(碘、铁等)。妊娠和哺乳期妇女是碘缺乏或碘过量重点保护对象,有学者前瞻性研究表明,碘过量可导致自身免疫性甲状腺炎的发病率升高为4.4倍,长期摄入过量碘会抑制甲状腺激素的分泌,甚至造成先天性甲状腺发育不良,并引起甲状腺功能低下,也可能使出生后新生儿患高碘甲状腺肿大,甚至窒息死亡；而碘缺乏是则导致智力障碍的主要原因。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。机体存在酶抗氧化系统与非酶类抗氧化两类系统,超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,简称SOD)作为酶抗氧化系统重要组成部分,在机体氧化应激反应过程中起着不可替代的作用,它是机体唯一能特异性清除超氧自由基的酶,它是最有效的抗氧化剂和自由基清除剂。SOD能专一地清除体内有害的自由基,以解除自由基氧化体内的某些组成成分而造成的机体损害。碘除了作为合成甲状腺激素的必需原料外,碘参与甲状腺激素合成过程是一个ROS产生活跃的反应,所以碘与甲状腺的氧化损伤密切相关。缺碘时持续升高的促甲状腺激素可刺激甲状腺产生和蓄积过多的H202及其它氧自由基[2],超出甲状腺抗氧化防御系统的清除能力,造成细胞的膜结构损伤。有实验研究发现在低碘性疾病的发展过程中,甲状腺滤泡上皮细胞都处于代偿与失代偿的不平衡状态[引,而且随着低碘的持续,这种不平衡逐渐加重并造成抗氧化能力的进一步低下、自由基的进一步增加、细胞损伤的进行一步加重。碘过量引起甲状腺损伤其作用机制也与氧化应激有关：由于酪氨酸残基比碘和H202少,在H202和TPO存在的情况下I-被氧化成I+,过量的I-与I+反应生成12,12与H202反应生成各种氧自由基；同时12本身就是高活性的分子,可与核酸、脂质和蛋白质反应,生成各种碘脂化物,并伴有脂质过氧化和活性氧产生,从而导致细胞膜和线粒体膜结构的损伤。碘过量还可能调动了机体的防护机制,研究发现低碘摄入时甲状腺血液供应非常丰富,随着增加碘元素的摄入,甲状腺血液明显减少,这可能是机体对碘过量的保护性或适应性的反应,以避免碘浓度过高对甲状腺滤泡上皮细胞的损伤。妊娠这一特殊生理状态下,碘缺乏现象较为常见,但不能完全排除碘过量的存在,由于碘营养水平过高或过低均与氧化应激、甲状腺疾病的发生密切相关。因此,必须以孕妇碘营养监测所反映的实际情况进行指导膳食。氧化应激在甲状腺疾病的发生、发展中起着重要作用。Zarkovic M研究表明甲状腺功能亢进(简称甲亢)状态的机体存在氧化应激和抗氧化系统平衡紊乱,氧自由基参与自身免疫性甲状腺疾病的反应过程。Ademoglu等[5]研究发现GD患者血浆丙二醛的水平较对照组显著升高,而总巯基水平则显著降低。前者是体内氧化作用增强的反映,后者是一种非酶性抗氧化剂,两者水平变化说明GD患者体内存在氧化应激。Bednarek等研究发现GD患者外周血氧化反应产物含量较正常对照明显升高,而抗氧化物质如SOD活性也比对照显著增强。Erdamar等[7]对初诊的HT甲减患者、GD甲亢患者和健康者进行研究,结果显示实验组ROS生成增加及抗氧化系统减退,HT甲减组更加明显。因此,氧化应激与甲状腺疾病具有密不可分的关系。孕早期胎盘发生氧化应激,但同时一些抗氧化物质如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶等物质的升高,从而能够及时清除活性氧使细胞免受妊娠引起氧化应激的损伤,妊娠得以维持。如果抗氧化系统功能降低或生成减少,则导致流产、胎膜早破等不良妊娠结局综上所述,妊娠妇女在妊娠期患自身免疫性甲状腺疾病可对母体和胎儿造成危害,由于甲状腺疾病形式表现多样,各种不同甲状腺疾病对妊娠和后代的影响还有待进一步研究。甲状腺疾病在妊娠期发病机制十分复杂,研究发现碘、SOD与甲状腺激素水平异常有关,我们对442例妊娠妇女碘营养水平、SOD及甲状腺激素水平进行研究,探讨碘、SOD与甲状腺激素水平三者之间的相互关系及其对妊娠期甲状腺功能异常的影响,为防治妊娠期甲状腺疾病提供依据,以减少不良妊娠结局的发生。研究目的1.研究妊娠妇女在妊娠期发生甲状腺疾病时,碘营养水平及不同孕周期碘营养与甲状腺激素的发生、发展的关系。2.研究超氧化物歧化酶在妊娠妇女发生甲状腺疾病时,在碘营养水平及不同孕周期碘营养中与甲状腺疾病的关系。3.研究碘营养水平与超氧化物歧化酶在妊娠妇女发生甲状腺疾病中的关系,探讨妊娠期碘、超氧化物歧化酶对妊娠妇女甲状腺功能的影响,为妊娠期甲状腺疾病防治提供依据。研究内容与方法1.研究对象选取佛山市禅城区中心医院2013年6月～2014年11月来院产检妊娠妇女442例,最小年龄为19岁,最大年龄为44岁,平均年龄为27+4岁,平均孕周为22±10周,确认为单胎妊娠妇女。1.1入选对象标准妊娠前无个人或家族性甲状腺疾病史；无触及甲状腺肿大；近3个月无服用含碘药物或抗甲状腺药物史；无不良嗜好,如酗酒、吸烟等；无遗传性疾病、其它自身免疫性疾病、脏器功能不全、精神病史等。1.2妊娠标本选择孕早期(≤12周末)145例,占32.81%；孕中期(13～27周末)146例,占33.03%;孕晚期(≥28周)151例,占34.16%。2.研究方法与步骤2.1病史询问和一般检查所有入选研究对象均接受病史询问和体格检查,详细了解入选对象基本情况,记录高危因素。2.2实验室检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)和甲状腺自身抗体测定采用采用罗氏E170全自动化学发光分析仪电化学发光法测定；尿碘采用碘催化砷铈反应原理；超氧化物歧化酶测定采用邻苯三酚自氧化法进行测定。2.3妊娠结局所有入选对象都追踪到胎儿出生为止,记录妊娠结局及新生儿出生情况。3.研究设计3.1研究对象：选取来院产检妊娠妇女,所有对象都记录通讯方式进行回访。3.2妊娠期甲状腺疾病诊断标准参照我国2012妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南;妊娠妇女妊娠期FT4及TSH参考值参考由中国医科大学附属第一医院(沈阳)、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的参考范围：FT4为9.12～22.035mIU/L,TSH为0.05～6.84 mIU/L。FT3及甲状腺自身抗体参考范围由试剂生产商提供的,FT3:3.1～6.8pmol/l；TPOAb:<34 IU/ml；TRAb:<1.75IU/L； TgAb:<115 IU/ml.。3.3碘营养诊断标准参照2007年WHO提出妊娠期和哺乳期碘营养标准。3.4超氧化物歧化酶诊断标准根据试剂厂家提供的参考范围进行判断。3.5孕周划分及妊娠结局根据孕周不同分为孕早期、孕中期、孕晚期；妊娠结局一般分为低出生体重儿、新生儿室息、胎儿窘迫、早产、流产、死胎等。3.6分析妊娠妇女甲状腺疾病在妊娠期的发病率3.7分析妊娠结局及新生儿并发症与甲状腺疾病的关系3.8分析妊娠妇女碘营养状态及不同孕周期碘营养状况。3.9分析妊娠女妇女碘营养及不同孕周与甲状腺疾病的关系。3.10分析不同碘营养水平条件下超氧化物歧化酶与孕周之间的关系3.11分析妊娠妇女超氧化物歧化酶与甲状腺疾病的关系4.统计学分析数据输入EXCEL数据库,采用SPSS 17.0统计软件进行分析,正态分布资料分析采用t检验,偏态分布资料分析采用非参数Mann-Whitney U检验,计数资料分析采用χ2检验,P<0.05差异有统计学意义。研究结果一、研究对象一般情况入选妊娠妇女442例,年龄为17～44周岁,平均年龄为27±4岁；孕周期为8-36周,其中孕早期145例,占32.81%；孕中期146例,占33.03%；孕晚期151例,占34.16%。跟踪至2014年11月30日止全部妊娠妇女已结束妊娠,其中足月产395例,占89.37%；早产20例,占4.52%；流产22例,占4.98%；死胎5例,占1.13%。二、妊娠妇女在妊娠期甲状腺疾病的患病率442例妊娠妇女甲状腺疾病患病率为27.37%,其中临床甲状腺功能亢进症11例,占2.49%；亚临床甲状腺功能亢进症24例,占5.43%；临床甲状腺功能减退症14例,占3.17%；亚临床甲状腺功能减退28例,占6.33%；低甲状腺素血症12例,占2.71%；单纯甲状腺自身抗体阳性32例,占7.24%。三、妊娠期甲状腺疾病与妊娠结局、新生儿并发症的关系妊娠期甲状腺功能正常妊娠妇女不良妊娠结局为13.40%,明显低于甲状腺疾病妊娠妇女的26.44%,在甲状腺疾病中以甲状腺自身抗休阳性引起不良妊娠的发生率最高,达到31.25%。妊娠期甲状腺功能正常组与甲状腺疾病组妊娠结局进行比较,差异有统计学意义(P<0.05)。四、妊娠妇女在不同碘营养及不同孕周碘营养水平与甲状腺疾病的关系442例妊娠妇女尿碘MUI为174μ/L,UIC<50μg/L占4.30%,UIC50～149μg/L占29.86%,UIC 150～249μg/L占39.59%,UIC≥250μ/L占26.24%。≥250μg/L组甲状腺疾病患病率显著高于UIC<150μg/L组与150～249μg/L组,差异有统计学意义(P<0.05)；UIC<150μg/L组甲状腺疾病患病率显著高于150～249μg/L组,差异有统计学意义(P<0.05)。三组不同碘营养水平孕妇甲状腺功能减退症(包括甲减、亚甲减、低甲状腺素血症和单纯甲状腺自身抗体阳性)的患病率比较,<15%g/L组与≥250txg/L组患病率都高于150～249μg/L组,两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。孕早、中、晚期尿碘中位数分别为164μg/L、173μg/L、182μg/L,孕早、中、晚期碘营养水平异常率分别为72.41%、45.89%、62.91%;且孕早、中、晚期甲状腺疾病发病率分别为31.03%、21.23%、29.80%。孕早期甲状腺疾病发病率明显高于孕中、晚期,但对不同孕周期妊娠妇女甲状腺疾病发病率进行两两比较,差异有统计学意义(P>0.05)。五、不同碘营养与不同孕周中FT3、FT4、TSH及SOD活力变化碘充足组FT3、TSH结果均低于碘缺乏组、碘过量组；而SOD则高于其余两组,碘充足组与碘缺乏组FT4、SOD进行比较,差异有统计学意义(P<0.05),碘充足组与碘过量组TSH、SOD进行比较,差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠妇女除孕中期TSH低于孕早、晚期外,其余项目FT3、FT4、SOD随着孕周的增加而升高,孕早期FT3、FT4与孕中期比较差异有统计学意义(P<0.05),而TSH、SOD差异无统计学意义(P>0.05)：孕中期与孕晚期FT3、FT4、TSH、SOD差异无统计学意义(P>0.05)；孕早期与孕晚期FT3、FT4、TSH进行比较差异有统计学意义(P<0.05),而SOD差异无统计学意义(P>0.05)。六、不同碘营养水及孕周与SOD活力之间的关系在碘营养正常组SOD活力明显高于碘营养异常组,两者进行比较差异有统计学意义(P<0.05)；在碘营养水平正常组孕中期SOD活力高于孕早、晚期；在碘营养异常水平组SOD活力随着孕周期的增加呈下降趋势；孕早、中期碘营养正常组与异常组SOD活力进行比较,差异无统计学意义(P>0.05),孕晚期正常组与异常之间差异有统计学意义(P<0.05)。七、妊娠妇女超氧化物歧化酶与甲状腺疾病的关系442例妊娠妇女进行了超氧化物歧化酶检测,其中甲状腺疾病组121例,甲状腺功能正常组348例,两组年龄、孕周差异均无统计学意义(P>0.05),结果显示甲状腺疾病组SOD活力显著低于甲状腺功能正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1、妊娠期甲状腺疾病妊娠妇女增加了早产的发生率,同时甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女不良妊娠的危险性明显增加,提示妊娠妇女在妊娠期患自身免疫性甲状腺疾病更容易出现不良妊娠结局及新生儿并发症。2、碘营养水平异常与甲状腺疾病发生密切相关,同时碘营养水平与超氧化物歧化酶存在相关性。提示碘营养在妊娠妇女甲状腺疾病与氧化应激状态中起着一定的作用。3、相对孕中期而言,孕早期与孕晚期易出现碘营养水平及甲状腺功能异常,同时氧化应激反应也反应强烈,提示妊娠妇女在孕早期与孕晚期中易发生对妊娠结局不利的因素。4、在妊娠期发生甲状腺疾病的妊娠妇女易出现氧化应激状态,提示氧化损伤可能在甲状腺疾病发生中起着重要作用。