强烈的环境应激或沉重的社会压力可能会扰乱人类的神经功能,进而导致情绪障碍以及精神类疾病的发展。据统计,全球约有4.5亿人患有不同程度的精神或行为障碍,而罹患焦虑症、抑郁症的女性几乎是男性的2倍,因而,针对应激经历是如何改变行为反应及其内在机制和性别差异的研究不仅有助于我们深入理解精神类疾病的发病机制,更有助于为精神类疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。人类情绪障碍的一些行为特征可以在非人类动物中进行模拟,长期社会击败应激（Chronic social defeat stress,CSDS）就是其中一种能够在许多物种中引起持久应激行为反应的模型。先前的研究表明,重复暴露于社会冲突会引发一些强烈的行为反应,比如社会互作行为、攻击性的显著减少以及明显的社交回避行为等。由于最常用的实验动物雌性之间的攻击性较低,这对关于雌性经历CSDS后的反应的研究提出了挑战。棕色田鼠（Microtus mandarinus）是一种高社会性的单配制啮齿动物,无论雄性或雌性均具有很强的领地保护行为和攻击性,因而,可以利用棕色田鼠来探究暴露CSDS对行为反应的影响以及雌雄差异及其相关神经内分泌机制。催产素（Oxytocin,OT）作为一种应激缓冲激素,可能参与到CSDS对情绪和社会行为影响的调控中。但是CSDS对雌雄是否会产生不同的效应?OT是否参与到CSDS引起的不同行为效应中?在CSDS过程中OT在引起行为变化过程中行使什么样的功能?它的下游神经环路机制是什么?这些科学问题都不清楚,本论文围绕这些科学问题做了以下研究:OT与加压素（Arginine vasopressin,AVP）结构十分相似,且能相互作用于彼此的受体来发挥作用。而且,OT与AVP在不同性别中发挥的效应可能存在差异,进而导致不同的行为结果。基于此,我们在第二部分探究了 CSDS对不同性别棕色田鼠的情绪和社会行为,以及对其OT和AVP系统造成的影响。结果表明:CSDS暴露会导致雄性和雌性棕色田鼠表现出明显的焦虑样行为和社会回避。同时,只有雌性表现出对CSDS更敏感的行为反应,即表现出抑郁样行为和运动性下降。通过免疫荧光双染的方法我们对OT和AVP的主要发源地—室旁核（Paraventricular nucleus,PVN）中OT和AVP 阳性神经元与神经元激活的标志物—c-Fos进行了双标,发现相比于暴露于单次社会击败应激的对照组,雄性CSDS组的OT/c-Fos和AVP/c-Fos共表达神经元显著增加,而CSDS导致雌性的OT神经元活动水平下降却对AVP神经元的激活水平没有影响。这些结果表明雌性的OT系统对应激的反应更加敏感,而在雄性中OT和AVP系统可能共同参与了 CSDS的反应的调节。伏隔核（Nucleus accumbens,NAc）是大脑调控奖赏、动机以及社会行为等的关键脑区,与精神类疾病的发生有密切的联系。因此,我们在蛋白水平和mRNA水平对棕色田鼠的NAc和PVN中OTR、AVP以及加压素la型受体（Vasopressin 1a receptor,V1aR）表达进行了分析,发现CSDS会导致雄性和雌性棕色田鼠NAc中OTR蛋白和mRNA水平显著降低,同时,雄性PVN中OTR水平也出现下调。在利用雌性棕色田鼠做了进一步的研究后发现,CSDS导致NAc壳部（The shell of nucleus accumbens,NAcs）的OT 阳性神经投射的相对密度下调。向NAcs微注射OT可以逆转由CSDS引起的焦虑样和抑郁样行为。因此,可以推断PVN-NAcs的OT神经微环路可能在调节CSDS对情绪和社会行为的影响中发挥着重要作用。外源性和内源性OT均已被证明具有抗应激和抗焦虑的作用,大多数的研究都着眼于OT在应激后的调控作用,然而OT系统是否会在CSDS过程中发生变化目前尚不清楚。在CSDS过程中,外源性药物干预是否会对OT系统产生保护作用也还需要进一步探究。此外,PVN-NAcs的OT神经回路在CSDS过程中以及之后的调控作用目前也尚未可知。在本研究的第三部分,我们首先研究了 OT神经元的主要聚集地—PVN、终纹床核（Bed nucleus of stria terminalis,BNST）以及视上核（Supraoptic nucleus,SON）中OT神经元在CSDS过程中激活水平的变化。结果表明较短期的社会击败应激会导致雄性和雌性PVN和BNST中OT神经元激活水平增加;中长期的社会击败应激会导致雌性PVN中OT神经元活动下调,而雄性的OT神经元活动则表现出持续的激活,同时,中长期的社会击败应激对BNST的OT神经元激活水平的影响不显著。此外,SON中OT神经元活动在CSDS过程中的变化也不明显。在CSDS过程中外源性长期OT给药可以预防CSDS引起的焦虑样行为和社会回避,同时也对在雌性中CSDS引起的抑郁样行为、运动性下降以及NAc中OTR蛋白水平的下降起到预防的作用。利用化学遗传学技术和光遗传学技术从神经环路水平探讨了 PVN-NAcs的OT通路在CSDS过程中以及之后对棕色田鼠的情绪和社会行为的调控作用。结果表明,在CSDS过程中或之后激活PVN-NAcs的OT通路均可以显著地逆转由CSDS引起的焦虑样行为和社会回避。以上结果表明PVN-NAcs的OT通路在调控CSDS引起的异常行为中起重要作用。OT和多巴胺（Dopamine,DA）是与大脑调节情绪和奖赏过程密切相关的两个重要神经化学物质。OT可通过参与调节DA的功能从而调控社会奖赏、社会认知和情绪等。前期研究表明,激活内侧前额叶皮层（The medial prefrontal cortex,mPFC）中DA神经投射能够减弱抑郁症的相关病理症状。然而,OT与DA的相互作用及其在应激反应调节中的作用仍需进一步探讨。本研究的第四部分通过在CSDS过程中外源性OT腹腔给药探究了对mPFC的DA系统影响。研究结果表明,雄性和雌性棕色田鼠前边缘皮层（Prelimbic cortex,PrL）和边缘下皮层（Infralimbic cortex,IL）多巴胺D1型受体水平的下降与CSDS紧密相关,同时,CSDS也与PrL中DA合成的限速酶—酪氨酸羟化酶蛋白水平的降低有关,在CSDS过程中进行长期OT给药则可以有效预防这些改变。此外,我们利用多通道光纤记录系统和DA探针发现,经历CSDS的棕色田鼠在进行社会探究时,与对照组相比,其PrL的DA释放水平显著降低。同时,利用光遗传学与DA探针相结合的手段,我们发现暴露CSDS 后激活 PVN-腹侧被盖区（The ventral tegmental area,VTA）的 OT 通路,会显著增加PrL的DA释放。这些结果为揭示OT与DA相互作用在PrL调节CSDS对行为的影响方面提供了直接证据。综上所述,本研究通过结合动物行为学分析、药理学、分子生物学、神经环路操纵技术、多通道光纤成像和DA探针方法,解析了 OT及其他系统相互作用参与调节CSDS对情绪和社会行为影响的神经生物学机制以及神经环路基础。研究结果表明:（1）CSDS引起的行为异常以及雌雄差异可能是由于OT和AVP系统参与CSDS调节的差异造成的;（2）CSDS过程中PVN的OT神经元激活水平的变化存在显著的性别差异;（3）在CSDS过程中外源性OT给药进行干预可以保护OT和DA系统,进而防止由应激引起的异常行为;（4）PVN-NAcs的OT神经通路参与调控了 CSDS对情绪和社会行为的影响;（5）PVN-VTA的OT神经环路可以直接影响PrL中DA释放。本研究阐明了 OT-AVP或OT-DA系统协同参与调节CSDS引起情绪和社会行为异常的神经生物学机制,同时发现了在CSDS过程中或之后操纵相关通路对长期应激引起的行为改变的效应,从而揭示OT系统调节CSDS影响行为的神经环路机制。该发现为由应激引起的精神类疾病的诊断、缓解和治疗提供重要的理论依据。