背景与目的： 在过去的100年里，肺癌从20世纪初的罕见恶性肿瘤，一跃成为20世纪末导致人类癌症死亡的第一杀手，且在21世纪，肺癌的发病率和死亡率在绝大多数国家仍将继续增长。阐明肺癌病因学、发病学，肺癌发生、发展、侵袭、转移和多药耐药的分子机理，提高肺癌诊治水平，改善患者预后和生存质量，仍将是21世纪肺癌防治工作中面临的艰巨任务。 在美国，肺癌是男性和女性肿瘤死亡的首要原因，每年占所有癌症死亡的28％。肺癌的发病率与死亡率接近平行，因此肺癌的存活率始终比较低。肺癌发病率和死亡率的模式与吸烟的时间模式相一致，期间有20多年的潜伏期。在美国老年人中，肺癌已经代替冠心病成为吸烟者死亡率增加的首要原因。死于肺癌的风险与开始吸烟的年龄、吸烟的时间、每日吸烟量和香烟中焦油含量或者某种规律的吸烟模式有关。50岁以下诊断出来的肺癌仅有5％-10％。年轻成人的肺癌流行病学研究强调了腺癌占优势和阳性家族史的重要性。 中国卫生部日前公布2006年城乡居民主要死亡原因。统计显示，恶性肿瘤已成为首要死因。在中国，据2004年9月25日在南京举行的首届中国肺癌南北高峰论坛上卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料显示，肺癌已成为我国第一大癌症，且发病率及病死率增长最为迅速，是预后最差的恶性肿瘤之一。人口老龄化、农村城市化和城镇工业化进程的加剧，以及人类生活环境污染与破坏和人们不良的生活方式等因素，特别是我国吸烟人口数量的逐年增加，导致了肺癌发病率逐渐增加。80％以上的肺癌到医院就诊时，已属于晚期，失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。并且在总的肺癌病例中，非小细胞肺癌约占80％，而肺腺癌约占总病例的30％稍强<[4]>。肿瘤标志物在肿瘤诊断、疗效评价及复发监测等方面具有重要地位。基因突变，转录和翻译产物的变化都可能成为疾病的潜在特异性标志物<[5]>。然而，基因转录和翻译水平的表达与蛋白质丰度并不完全一致，基因测序或基因表达定量方面的研究成果并不能预测蛋白质的表达水平及其功能。因此，鉴定细胞内蛋白质的结构、功能以及相互作用是后基因组时代的一项重要任务，而阐明患者体液中蛋白质组学的变化，找出特异性标志物，将有利于肿瘤早期诊治。血清、尿液、脑脊液等可用于测定蛋白质组成，而且这些样品的采集是无创或微创的，人们迫切要求对这些样品中表达的蛋白质进行分析，找出疾病相关性蛋白质来用于疾病的诊断和筛选。然而，利用传统方法对肿瘤相关蛋白进行识别和分析是相当复杂的过程。双向电泳(2-DE)、色谱技术等己被证明是蛋白组学研究的有效方法，但受到技术条件要求高、步骤繁琐、耗时冗长等因素的限制，不适用于大规模筛选和临床标本检测。 蛋白组学是从整体上研究细胞或组织内，特定的时间和空间内全部蛋白质的组成及其相互作用规律的科学。蛋白质组是一个整体概念，与以往的孤立研究某种蛋白质分子的功能不同。2001年，Nature和Science等杂志分别发表了题目为“And now for proteome”和“Prom teomics is genome land”的文章，把蛋白组学的研究提到议事日程上来，认为它是基因组学的交叉和延伸，是连接微观结构和生命现象的桥梁。应用蛋白质组学的研究策略能高通量地分析生理条件下与疾病状态下细胞和组织中蛋白质组表达谱的变化。并通过对相应蛋白质的功能进行研究，可以发现新的疾病诊断标志物及治疗靶点，从而有利于疾病的早期诊断和治疗。 表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)是由2002年诺贝尔化学奖获得者田中耕一于1993年提出了该技术的基本原理。同年，美国的BillHutchens和TaiYung Yip提出了改良的表面增强激光解析电离飞行时间质谱技术。赛弗吉(Ciphergen)公司制造的质谱仪，从诞生伊始便引起学术界的重视，成为最引人注目的亮点。它融合了质谱和芯片两大技术的优点，具有高通量、高灵敏度等特点，能对样品中蛋白质进行全景式分析，进而同时发现多个特异性标志物，为肿瘤早期诊断、疗效监测等提供了崭新的技术平台。飞行质谱这一技术目前已广泛用于多种疾病，如癌症、老年病、感染性疾病、心血管病和神经系统疾病，认为可以提高多种疾病的诊断率，其中应用于癌症的最多。许多科学家认为，SELDI-TOF-MS的发明是十分激动人心的事，临床应用有巨大潜力，SELDI-TOF-MS将发现许多新的肿瘤标志物，使肿瘤研究有突破性进展。本课题拟通过利用SELDI-TOF-MS技术，比较分析肺腺癌患者和正常人血清蛋白质质谱的差异，从中发现肺腺癌患者诊断特异性标志物：并通过比较中、晚期肺腺癌化疗敏感/耐药患者血清蛋白质谱的不同，寻找肿瘤治疗相关标志物。 材料和方法: 1．病例和对照组选择病例组24例为：2006年5月至2007年3月，就诊与广州医学院附属肿瘤医院的肺癌患者，入组条件1．病理诊断为肺腺癌(按WHO/IASLC肺癌组织学分类，第3版，1999)． 2．按美国肿瘤联合会(AJCC)2003非小细胞肺癌的分期法，属Ⅲ-Ⅳ期的不能手术的患者． 3．PS评分≤2分，或KPS评分≥80分． 4．首次诊断为肺腺癌，且未经过治疗． 5．无严重心肺功能不全，肝肾功能大致正常． 6．无活动性疾病或影响血清蛋白质含量的其他疾病(如肝癌等). 7．24例患者化疗后按RECIST评价方法，分为化疗有效组(CR+PR)和化疗无效组(SD+PD)。 对照组10例，为患者家属，无活动性疾病或影响血清蛋白质含量的其他疾病，无恶性肿瘤病史。 结论: 癌症是一种多基因、多步骤突变的复杂疾病，包含了多个基因突变的分子事件过程，如抑癌基因的功能丧失、癌基因的活化等。因此，用单个或数个因子的检测进行癌症的早期诊断必定不可避免地存在敏感性和特异性的矛盾。蛋白组学能够识别鉴定细胞、组织或机体的全部蛋白质，提供了一组蛋白质的功能及其模式的信息，能够同时反映细胞内部的遗传特性和外界因素的影响结果。SELDI-TOF-MS技术是一种新的蛋白组学方法，能够同时检测标本中大量的蛋白质，为整体的检测提供了可能。