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背景与目的近年来人们越来越关注肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)在肾脏疾病中的重要作用。血管紧张素Ⅱ(angiotensin, AngⅡ)是RAS中最活跃最重要的成分,它与受体结合后,可产生血流动力学效应和非血流动力学效应。AngⅡ的非血流动力学效应在肾脏病领域主要表现为增加肾小球滤过膜的通透性,促进肾脏各种固有细胞增殖,促进炎症细胞浸润与黏附,促进肾小球细胞外基质增生,导致肾小球硬化和肾间质纤维化。Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)属于模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs),识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)。TLRs在机体免疫反应和炎症反应过程中发挥重要作用。研究发现：AngⅡ可能诱导Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)基因表达上调,从而可能加重肾脏损伤。TLR4与配体结合后,激活其信号传导级联反应,活化核因子-κB(nucleus factor-KB, NF-κB),进而促进机体释放IL-8等炎症因子,使肾小球基底膜通透性增高,加重蛋白尿。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)可通过改善肾小球滤过膜通透性,减少细胞外基质聚集等非血流动力学效应保护肾脏。本研究旨在通过建立阿霉素肾病模型,观察TLR4,NF-κB,IL-8在阿霉素肾病大鼠肾小球的表达,进一步探讨蛋白尿发生的机制,并用ACEI类药物雷米普利干预,通过生化、免疫组织化学等一系列检测,进一步阐明雷米普利的作用机制,为其在减少蛋白尿,保护肾脏方面的临床应用提供理论依据。材料和方法正常6周龄雄性Wistar大鼠40只,适应性喂养一周后随机分为对照组(A组),模型组(B组),常规剂量治疗组(C组),大剂量治疗组(D组),每组各10只。B组,C组,D组大鼠按6mg/kg一次性尾静脉注射盐酸阿霉素针(多柔吡星),A组尾静脉注射等体积生理盐水,C组和D组于阿霉素注射第二天始给予雷米普利(瑞泰)灌胃。C组给予雷米普利5mg／(kg.d)灌胃,D组给予雷米普利10mg/(kg.d)灌胃。A组和B组分别给予等量生理盐水灌胃。实验期间,动物自由饮食饮水。4周末及8周末每组分别处死5只大鼠。测定24h尿蛋白定量及血生化指标；取肾脏,行肾组织病理学检查,并采用免疫组织化学方法测定肾小球TLR4,NF-κB,IL-8的表达。结果1.B组,C组和D组大鼠‘24h尿蛋白排泄量在4周末及8周末均较A组明显升高(P<0.05),C组和D组尿蛋白排泄量较B组明显降低(P<0.05),D组尿蛋白排泄量较C组明显降低(P<0.05)；B组,C组和D组血清白蛋白水平在4周末及8周末均较A组明显降低(P<0.05),C组和D组血清白蛋白水平在8周末较B组明显升高(P<0.05)；B组大鼠血CHO水平较A组明显升高(P<0.05),C组和D组血CHO水平较B组无差异(P>0.05)；B组大鼠血Cys-C水平较A组明显升高(P<0.05),D组血Cys-C水平较B组明显降低(P<0.05)。2.大鼠肾组织的病理学改变：A组肾脏组织大致正常,未见系膜细胞增多,系膜区变宽等病理改变。第4周末模型组可见肾小球系膜细胞和系膜基质增生肾间质可见炎性细胞浸润。第8周末模型组可见肾小球系膜细胞和系膜基质轻度增生,肾间质可见明显炎性细胞浸润,伴部分肾小囊扩张。治疗组病变较模型组减轻。3.免疫组化结果：A组中,TLR4,NF-κB,IL-8在肾小球均有弱表达,B组中4周末TLR4,NF-κB,IL-8表达较A组均有上调,并一直延续至8周末；C组和D组TLR4,NF-κB,IL-8表达较B组下调(P<0.05)；D组TLR4,NF-κB,IL-8表达较C组下调(P<0.05)。结论1.阿霉素肾病大鼠肾小球TLR4,NF-κB,IL-8表达上调,提示TLR4,NF-κB,IL-8表达上调可能是蛋白尿产生的重要原因。2.雷米普利可减少阿霉素肾病大鼠尿蛋白,保护肾脏,其作用机制可能与下调TLR4,NF-κB,IL-8的表达有关。