变应性鼻炎和支气管哮喘的患病率在全球范围内均呈逐年增加的趋势，流行病学数据表明，变应性鼻炎的患者中哮喘的发生率20%-38%，明显高于普通人群的2%-5%，而哮喘患者中变应性鼻炎的发生率为70-80%，远高于一般人群的5%-20%，由此可见，两者之间有极为密切的联系。近几年国内外对上下气道炎症相互关系的研究，更多的证据支持鼻炎和哮喘是“同一气道，同一疾病”，上、下呼吸道变应原激发试验均可引起呼吸道另一端发生炎症反应，其机制可能包括：①炎症介质通过鼻后滴流吸入下呼吸道；②鼻粘膜炎症使鼻功能下降，呼吸方式改变致使变应原直接进入下呼吸道；③鼻咽-支气管神经反射；④炎症介质在鼻粘膜局部吸收以及暴露于变应原而活化的炎性细胞通过血循环和骨髓参与的信号传导使更多炎性细胞募集于下呼吸道，但上下气道炎症的联系机制仍在探索中。自Blackley在1873年首次报导用花粉进行鼻激发，后来陆续有学者利用各种非特异性和特异性的激发剂（组胺、乙酰胆碱、乳胶、花粉、尘螨等）进行鼻激发作为临床诊断或研究变应性鼻炎的方法之一。目前已有组胺鼻粘膜激发试验及其对下气道炎症影响，鼻炎患者上下气道炎症和反应性特征比较等的研究，建立了鼻气道反应性测定方法，证明前鼻测压法测量鼻阻力是最客观的诊断方法。在鼻粘膜和下气道粘膜细胞表面均有白三烯受体分布，而鼻炎和哮喘发作或上下气道激发试验后上下气道粘膜细胞均分泌大量的白三烯及其代谢产物，对有鼻炎症状的哮喘患者应用白三烯受体拮抗剂治疗可以有效改善上下气道疾病症状。通过LTD4支气管激发试验可以发现对LTD4敏感的哮喘患者，那么用炎症介质白三烯D4鼻激发后上下气道炎症反应是否一致？气道炎症与气道高反应性的关系又是怎样？本试验拟通过LTD4鼻激发为变应性鼻炎和哮喘患者上下气道炎症的联系机制提供线索，并对变应性鼻炎和鼻炎合并哮喘的患者更好的治疗提供理论依据。并且与组胺鼻激发试验进行比较，观察两种不同的炎症介质在变应性鼻炎和/或合并哮喘中作用机制的异同。第一部分：白三烯D4鼻激发试验方法学的建立分题1鼻阻力测定白三烯D4鼻激发方法学的建立背景：尽管已有研究证实白三烯D4及其受体在变应性鼻炎和哮喘患者气道分泌物中含量和粘膜细胞表面表达均升高，且白三烯受体拮抗剂在部分变应性鼻炎和哮喘患者证实有效，但变应性鼻炎患者及正常人鼻粘膜对白三烯激发的反应性仍未明确。目的：建立白三烯D4鼻激发试验方法，分析变应性鼻炎患者鼻粘膜对白三烯D4敏感性的分布特点、LTD4鼻激发试验诊断价值以及不良反应。方法：对26名变应性鼻炎患者和16名正常对照受试者分别进行白三烯D4鼻激发试验。使用引起总鼻阻力（NAR）增加60%时的白三烯D4浓度（PC60NAR-LTD4）评定鼻气道反应性。根据NAR增加的百分率与激发浓度的对应关系绘制坐标系图。使用ROC曲线评估白三烯D4鼻激发试验对识别变应性鼻炎的能力。并对激发试验过程出现的鼻部症状及各种不良反应进行记录。结果：变应性鼻炎患者对白三烯D4的鼻气道反应性显著高于正常受试者，PC60NAR-LTD4分别为:8.80（12.00）mcg/ml和17.00（0.00）μg/ml。激发后变应性鼻炎患者的鼻气道阻力指标均有不同程度的增加，流量均有不同程度的下降，且与激发剂量负相关，NAR的斜率（r=-0.75，P=0.000）。白三烯D4鼻激发试验的灵敏度、特异度以及准确率分别为0.731、0.875和0.606。ROC曲线表明其具有较好的诊断价值（AUC：0.822,95%CI：（0.665，0.961））。变应性鼻炎患者白三烯D4鼻激发试验未观察到明显的不良反应，部分患者引起鼻塞需张口呼吸，鼻激发阳性患者均可在休息或鼻腔喷入血管收缩剂（麻黄素）后30分钟内鼻腔通气基本恢复正常。结论：本研究建立的的白三烯D4鼻激发试验方案具有良好的有效性和安全性，是变应性鼻炎患者的有效筛选手段。分题2鼻吸气峰流速（PNIF）测定白三烯D4鼻激发试验背景：峰流速仪携带方便，价格便宜，可以客观的反应患者吸气峰流量，可以衡量患者上气道的通畅度。目的：通过鼻吸气峰流速仪鼻吸气峰流速测定对LTD4鼻激发试验的评价。并且比较鼻阻力测定与鼻吸气峰流速的关系。方法：共纳入41名受试者（25名变应性鼻炎患者和16名正常对照受试者）,所有受试者均进行基础鼻阻力和基础鼻吸气峰流速测定，梯度浓度进行LTD4鼻激发试验，并测定相应激发浓度激发后的鼻阻力及鼻吸气峰流速，计算PC60NAR和PC20PNIF的分布。使用ROC曲线评估其诊断效能，并比较两种测量指标的作为判断标准的异同。结果：鼻炎患者LTD4的反应性显著高于正常受试者，PC20PNIF-LTD4分别为:12.80（9.59）μg/ml和17.00（0.41）μg/ml。激发后变应性鼻炎患者的鼻气道阻力指标均有不同程度的增加，流量均有不同程度的下降，且与激发剂量负相关，NAR的斜率（r=-0.75，P=0.00）。PNIF的斜率（r=-0.765，P=0.00）。绘制ROC曲线：以PNIF为测量指标时AUC:0.827(0.677，0.976)，当取下降率20%为阳性，其敏感性60.0%，特异性78.6%; NAR为测量指标时AUC:O.860(0.741，0.979),总鼻阻力增加60%为阳性判断标准，敏感性77.8%,特异性87.5%。变应性鼻炎患者使用PNIF测量白三烯D4鼻激发试验未观察到明显的不良反应。结论：鼻吸气峰流速仪可以作为鼻激发测量指标判定LTD4鼻激发，敏感性特异性稍低于鼻阻力测定，但其使用便携，测量简单，可以简化和缩短鼻激发程序和时间。第二部分：白三烯D4与组胺鼻激发试验对变应性鼻炎患者上气道反应及气道炎症影响的比较背景：白三烯D4鼻激发试验（LTD4-NPT）与组胺鼻激发试验（His-NPT）为鼻气道敏感性的直接测量手段，但其诊断学价值、不良反应程度及对气道炎症的影响等仍未有定论。目的：比较白三烯D4鼻激发试验（LTD4-NPT）与组胺鼻激发试验（His-NPT）的有效性和安全性，及其对气道炎症反应的不同影响。方法：纳入41名受试者（25名变应性鼻炎患者和16名正常对照受试者）,对所有受试者按随机号编排先后顺序进行LTD4-NPT与His-NPT，鼻灌洗细胞学分类检查，诱导痰细胞学分类，激发前后肺通气功能检查。比较两种激发试验累计激发浓度的分布特点、二者效价差异、诊断学价值，不良反应及对气道炎症反应影响的差异。结果：鼻炎患者PC60NAR-LTD4和PC60NAR-His分别为:9.240（11.623μg/ml）和1.312（2.761mg/ml），按摩尔数计算，变应性鼻炎组的平均PC60NAR-LTD4/His效价比142倍。两种激发试验，灵敏度，特异度，准确率分别为（0.720，0.875,0.595和0.920,0.563,0.483），鼻阻力的增加为诊断标准的受试者工作特征图显示LTD4稍优于His鼻激发试验（前者AUC为0.815,95%CI：(0.763，0.993)；后者AUC为0.634,95%CI：(0.483，0.965)）。白三烯D4鼻激发试验症状评分（M±SD：0.67±0.88），组胺鼻激发试验症状评分（M±SD：2.70±1.77），两组症状评分p<0.01，具有显著的统计学差异。鼻炎患者症状视觉模拟评分（VAS）在LTD4与组胺激发前后变化分别为1.81±0.27、3.84±0.53，P=0.002；FENO（log）在激发前后的变化量分别为0.27±0.69、-0.01±0.60，P=0.175；诱导痰中炎症细胞比例激发前后变化分别为Neu15.61±20.12、Eos-5.95±14.19和Neu10.19±24.89、Eos4.04±15.00，P均>0.05。肺功能指标在激发前后的差异均无统计学意义。前者未观察到明显的不良反应，后者出现呼吸困难1/25例，咽痒咳嗽3/25例，均无严重不良反应。结论：LTD4与His鼻激发试验均变应性鼻炎患者具有良好的诊断学价值。两种激发试验各有优势，LTD4鼻激发更稳定，刺激性较轻，患者耐受性更好。第三部分：呼出气一氧化氮浓度及诱导痰嗜酸性粒细胞对变应性鼻炎患者合并下气道高反应性或哮喘的预测和辅助诊断目的：探讨呼出气一氧化氮浓度测定对变应性鼻炎患者合并无症状的下气道高反应性患者或非急性发作期（慢性持续性）哮喘患者的预测及诊断。方法：对20例变应性鼻炎患者、15例变应性鼻炎合并无症状的下气道高反应性患者及20例变应性鼻炎合并非急性发作期（慢性持续性）哮喘患者（年龄18-50岁）进行呼出气一氧化氮浓度（FeNO）测定,鼻腔灌洗细胞分类计数，诱导痰细胞分类计数以及乙酰甲胆碱支气管激发试验，分析各项指标的分布特点及相关性，探讨FeNO测定对变应性鼻炎患者合并无症状支气管高反应性（BHR）或非急性发作期（慢性持续性）哮喘的预测及下气道炎症的评估。结果：哮喘组哮喘病史7.25±7.14年，鼻炎病史10.67±10.09年；单纯鼻炎患者鼻炎病史8.14±7.18年；鼻炎合并下气道高反应性患者鼻炎病史：10.70±3.31年。FeNO值的中位数和四分位间距在单纯变应性鼻炎组、变应性鼻炎合并无症状气道反应性增高组、以及鼻炎合并哮喘组分别为24.0（20.0）、46.5（38.0）和61.5（36.0）ppb，三组间差异具有显著性统计学意义（P<0.01）。以测定的FeNO值为标准对变应性鼻炎患者下气道高反应性进行判断，绘制ROC曲线（AUC=0.842, P=0.002），34.0ppb为截点则灵敏度为0.750，特异度为0.737。以FeNO值对变应性鼻炎合并哮喘诊断的ROC曲线（AUC=0.887，P=0.000），FeNO值取41.0ppb时对变应性鼻炎合并哮喘诊断的灵敏度为0.750，特异度为0.831。诱导痰中嗜酸性粒细胞(EOS)在单纯变应性鼻炎组、变应性鼻炎合并无症状气道反应性增高组、以及鼻炎合并哮喘组分别为2.43%±3.56%、7.36%±4.98%、18.58%±11.26%，三组间差异具有显著统计学意义（P <0.01）。结论：变应性鼻炎患者可伴有一定程度的下气道炎症，且与下气道高反应性密切相关。呼出气一氧化氮浓度（FeNO）测定简便、稳定，对变应性鼻炎患者合并下气道高反应性或哮喘具有良好的预测和辅助诊断作用。第四部分：LTD4鼻激发对变应性鼻炎合并哮喘患者下气道反应性的影响背景：变应性鼻炎和哮喘关系密切，相互影响。白三烯在变应性鼻炎和哮喘中均起着重要的作用，LTD4鼻激发对下气道反应性的影响尚未有评价。目的：评价LTD4鼻激发对鼻炎合并哮喘患者下气道反应性的影响。方法：共纳入15名变应性鼻炎合并哮喘患者,所有受试者均进行梯度浓度LTD4鼻激发试验，并且在鼻激发前后进行乙酰甲胆碱支气管激发试验，计算PD20FEV1的分布,评价LTD4鼻激发对鼻炎合并哮喘患者下气道反应性的影响，通过鼻灌洗和诱导痰细胞学分类计数评价气道炎症的变化。结果：患者主要的变应原为螨虫类（对屋尘螨敏感者占10/15），PC60NAR-LTD4为9.80（9.00）mcg/ml。PD20FEV1-MCH在鼻激发前后分别为0.203（0.905），0.191（0.295）mg，p=0.910。虽然激发后PD20FEV1有所下降，但是差异未达到统计学意义。激发前后FEV1，FVC无差异。与激发前一天基线比较，激发后24H上下气道嗜酸性粒细胞比率升高，嗜中性粒细胞比率下降。基线鼻灌洗液Eos38.36±23.14，Neu60.64±23.14，激发后分别为48.70±24.86，50.30±24.46。基线诱导痰中Eos17.51±11.05，Neu53.83±23.27激发后分别为25.29±16.52，55.19±22.28。未见明显不良反应。结论：LTD4在鼻炎合并哮喘患者气道炎症中起着重要的作用，但在鼻激发后引起下气道反应性增加中未起主要的作用。