【摘 要】
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研究背景:肾脏通过调控尿液的生成及排泄维持机体内环境的稳态,尿液的浓缩和稀释都依赖于肾脏髓质高渗梯度的建立及髓质细胞正常功能的发挥。人体绝大部分组织的渗透压约300 m Osmol/kg,而肾脏内髓质的渗透压可高达1000～3000 m Osmol/kg。高渗胁迫可能会对细胞造成一系列不利的影响,包括细胞氧化应激、细胞骨架紊乱、DNA损伤、细胞凋亡等。然而,肾髓细胞能够调节大量基因表达,并做出一系
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研究背景:肾脏通过调控尿液的生成及排泄维持机体内环境的稳态,尿液的浓缩和稀释都依赖于肾脏髓质高渗梯度的建立及髓质细胞正常功能的发挥。人体绝大部分组织的渗透压约300 m Osmol/kg,而肾脏内髓质的渗透压可高达1000～3000 m Osmol/kg。高渗胁迫可能会对细胞造成一系列不利的影响,包括细胞氧化应激、细胞骨架紊乱、DNA损伤、细胞凋亡等。然而,肾髓细胞能够调节大量基因表达,并做出一系列应激反应以应对高渗环境。目前有关肾髓细胞在高渗胁迫环境下存活并发挥功能的报道还不多,还不清楚肾髓细胞应答高渗胁迫的分子机理。已有的报道显示,肾髓细胞应答高渗胁迫受各种调节因子的调控。miRNA作为一种基因调控因子几乎参与了细胞的各种生命活动,因此,研究miRNA在高渗胁迫中的表达和调控将有助于了解肾髓细胞高渗应激的分子机制。目的:本文研究了miR-23a～27a～24-2簇在肾髓细胞应答高渗胁迫中的表达模式以及miR-23a-5p在调节肾髓细胞应答高渗胁迫中的作用及分子机制。方法与结果:为了探究miR-23a～27a～24-2簇在高渗胁迫下的表达模式,我们在细胞水平和动物水平上,通过q RT-PCR分别检测了miR-23a～27a～24-2簇在不同渗透压及不同胁迫时间的表达模式,发现miR-23a～27a～24-2簇中的miR-23a-5p和miR-27a-5p随着渗透压梯度的递增而稳步下调。为系统揭示高渗引起的基因表达变化,我们绘制了小鼠肾脏内髓集合管3上皮细胞（m IMCD3）高渗胁迫表达谱,对差异表达基因进行了GO、KEGG富集分析,以及预测了miRNA靶基因。结果显示,与等渗相比,高渗引起差异表达的基因有728个,其中与预测的miR-23a-5p靶基因转录水平上调的基因重叠有69个基因。我们选取了其中4个基因进行了验证。q RT-PCR和western blot检测结果显示,只有HSP70的m RNA水平和蛋白水平都随着高渗胁迫时间延长而显著递增。并且KEGG分析结果显示,HSP70可能在内质网蛋白加工信号通路和MAPK信号途径上扮演着调控角色。为探讨miR-23a-5p对HSP70基因表达的调控作用,我们构建了HSP70的3′-UTR荧光素酶报告系统,检测了miR-23a-5p对HSP70表达的影响,发现miR-23a-5p能在m IMCD3中结合HSP70的3′-UTR,说明HSP70 m RNA是miR-23a-5p的靶基因。本文揭示了肾髓组织中miR-23-5p通过调控HSP70因应高渗胁迫的新机制,也说明miR-23a-5p是一个渗透应答miRNA（Tonicity-responsive miRNA）。
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