准确获得蛋白-药物相互作用的三维空间结构是基于结构的药物设计领域中的一个最重要问题,通常可通过实验手段和理论方法获得。但是仅通过实验手段得到准确的蛋白质-药物复合物的结构信息仍然有很大的局限性。应用现代分子模拟技术对蛋白-药物的相互作用进行理论模拟计算是对实验手段的一个重要补充,其中基于结构的药物设计分子对接是最常用的一种技术,它可以快速预测药物在蛋白受体结合位点中的结合模式以及结合能力的强弱。然而受其计算原理所限,在预测的准确度上面尚存在不足。基于上述理论背景,我们小组开发了一套新型高精度计算方法DOX。该方法基于跨多势能面构象搜索(Conformation Search Across Multiple-level Potential-energy-surface,CSAMP)策略,从粗级水平上基于分子力场的分子对接跨越到中级水平半经验量子力学PM7优化,最后到精细水平扩展的ONIOM(XO)计算,完成了结合构象采样空间从数百个候选构象缩减到十个,最后预测出一个顶级候选结合构象。为了系统地考察DOX方法在预测多旋转键抑制剂结合模式方面的准确度和实用性,并显示其对传统分子对接技术的改进,我们首先构建了人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的38个高活性蛋白-抑制剂复合物作为测试体系。该测试集的突出特点是(1)蛋白-抑制剂结合构象的可旋转键众多,柔性极强;(2)抑制剂的分子量大,高达600;(3)抑制剂分子与受体蛋白结合模式复杂,疏水相互作用众多。通过大量体系的测试,DOX方法获得的预测构象几何构型与晶体结构中抑制剂分子的RMSD平均值为0.67A,相对结合能的平均值为3.87Kcal/mol。测试结果有说服性地展现DOX方法的优点。然后挑选PDBBind2007数据库中“核心集”的10个不同蛋白抑制剂复合物来进一步测试DOX方法的性能。该测试集的抑制剂分子具有和HIV-1体系相似的特点。DOX方法测试获得的预测构象几何构型与晶体结构中抑制剂分子的RMSD平均值为2.24A,相对结合能的平均值为4.95Kcal/mol。测试结果表明基于SCAMP策略的DOX方法能够准确预测多旋转键抑制剂的结合模式,同时也揭示其可能存在缺陷为进一步改进打好基础。