[目的与背景]　　他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物，也是心脑血管病一级和二级预防的最重要药物之一。其中，阿托伐他汀在他汀类药物中应用较为广泛，具有较好的降血脂作用，但其疗效存在了较大的个体差异。目前研究认为，遗传导致的基因多态性是产生个体差异的主要因素。人细胞色素P450酶系(CytochromeP450，CYP450)是人类重要的药物代谢酶，参与许多内、外源性物质的代谢。CYP3A5是CYP450家族成员中活性最强的酶之一，参与他汀类药物的代谢，其基因多态性可能对他汀类药物疗效产生较大影响。CYP450氧化还原酶(POR)是所有肝微粒体细胞色素P450氧化酶的唯一电子供体，在CYP450介导的药物代谢中发挥着重要的作用。POR的基因突变可能通过影响CYP450的活性，进而影响药物的疗效。但国内对POR基因多态性与CYP450酶介导的药物代谢之间关系的研究相对较少，是近年来一个新的研究方向。本课题旨在检测中国汉族人群中高脂血病人的CYP3A5*3，POR*28(1508C＞T)基因型分布，观察CYP3A5*3，POR*28(1508C＞T)基因多态性与阿托伐他汀降脂疗效的关系，为将来实现他汀类药物的个体化用药提供理论依据。　　[材料与方法]　　1、研究对象筛选2013年11月～2014年3月在郑州大学第一附属医院体检科首次发现的高脂血症病人179例，其中男性100例，平均年龄(53±5.8)岁;女性79例，平均年龄(51±5.5)岁;入选患者每晚顿服阿托伐他汀钙片20mg（立普妥，规格:10mg;辉瑞制药有限公司），采集患者空腹静脉盘并分别检测给药前及给药15天、30天后血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C浓度。　　1.1高脂血症患者入选标准:①空腹血清检查三酰甘油(TG)≥2.26mmol·L-1②总胆固醇(TC)≥6.62mmol·L-1③低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.14mmol·L-1④高密度脂蛋白(HDL-C)＜1.04 mmol·L-1，满足其中之一即可入选。　　1.2排除标准:　　①家族性高脂血症或药物引起的高胆固醇血症患者;②）准备怀孕、孕期及哺乳期妇女;③急慢性肝病及肾功能不全者;④本次服药前2周及研究期间服用过其他影响血脂的药物;⑤有严重烟瘾、酒瘾者。　　本次研究中受试者了解试验过程并均自愿签署知情同意书，本次研究方案得到了郑州大学伦理学委员会的批准。　　2.基因型检测抽取每位受试者静脉血5mL，用酚-氯仿抽提法提取DNA，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术法测定CYP3A5*3基因型，聚合酶链反应-直接测序(PCR-direct sequencing)法测定POR*28基因型。　　3.阿托伐他汀降脂疗效的评价入选高脂血患者每晚顿服阿托伐他汀钙片20mg（立普妥，规格:10mg;辉瑞制药有限公司），采集患者空腹静脉血并分别检测给药前及给药15天、30天后血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C浓度。以给药15、30天后TC、TG、LDL-C和HDL-C的变化率作为评价阿托伐他汀降脂疗效的标准。　　4.统计学分析使用SPSS17.0软件包进行统计学分析，用卡方检验分析各基因型和等位基因分布Hardy-Weinberg平衡的符合程度，用卡方或Fisher确切概率检验检测不同个体及种族间基因多态性分布的差异;对各个数据进行重复测量方差分析(repeated measure ANOVA)，α=0.05作为检验水准。　　[结果]　　1.CYP3A5*3，POR*28(1508C＞T)基因多态性分布　　CYP3A5*3，POR*28(1508C＞T)等位基因在高脂血症人群中的变异频率分别为73.75％，41.62％。CYP3A5*3在高脂血症人群中的变异频率与日本人群一致（76.7％，P＞0.05），与黑种人群(47.7％，P＜0.05)和白种人群(91.8％，P＜0.05)相比有显著性差异。POR*28在高脂血症人群中的变异频率与墨西哥美国人一致（31.2％，P＞0.05）明显高于非洲裔美国人(19.2％，P＜0.05)。等位基因和基因型分布符合Hardy-weinberg平衡。　　2.CYP3A5*3，POR*28(1508C＞T)基因多态性与阿托伐他汀降脂疗效的关系　　2.1 CYP3A5*3基因多态性与阿托伐他汀降脂疗效的关系　　阿托伐他汀治疗15，30天后，CYP3A5*3不同基因型患者组之间TC、TG、LDL-C和HDL-C浓度的变化率均无显著性差异(P＞0.05)。　　2.2 POR*28(1508C＞T)基因多态性与阿托伐他汀降脂疗效的关系　　阿托伐他汀治疗前及治疗15天后各基因型间TC、TG、LDL-C及HDL-C的浓度均无显著性差异;治疗30天后，纯合子等位基因玎型携带组LDL-C浓度显著低于CC型携带组（TTvs.CC:2.46±0.37 vs.2.69±0.49，P=0.019），其余血脂浓度各基因型间无显著性差异;TT型携带组TG、TC、LDL-C、HDL-C血脂浓度的变化率均大于CC型携带组（TG:25.31±7.61 vs.23.09±8.35; TC:18.08±3.93vs.17.52±3.53; LDL:28.99±5.05 vs.27.26±5.42; HDL:-1.04±9.44 vs.0.16±8.93）但差异无统计学意义， TT型携带组HDL浓度有升高的趋势。　　2.3 CYP3A5*3和POR*28(1508C＞T)基因多态性间的交互作用与阿托伐他汀降脂疗效的关系　　治疗前*3/CC联合基因型携带组LDL-C水平高于其他基因型携带组，但仅与*1/CC组、*1/TT组、*3/CT组、*3/77组相比，差异有统计学意义（*3/CC vs*1/CC:3.88±0.70 vs3.55±0.39,P=0.010;*3/CC vs*1/TT:3.88±0.70 vs3.53±0.41,P=0.046;*3/CC vs*3/CT:3.88±0.70 vs3.57±0.38,P=0.009;*3/CC vs*3/TT:3.88±0.70 vs3.47±0.46，P=0.009)。*3/CC联合基因型携带组TC水平亦高于其他基因型携带者，但仅与*1/CC组、*3/CT组、*3/TT组相比，差异有统计学意义(*3/CC vs*1/CC:7.30±0.73 vs6.95±0.41,P=0.010;*3/CCvs*3/CT:7.30±0.73 vs7.05±0.45，P=0.042;*3/CC vs*3/TT:7.30±0.73 vs6.94±0.36)。治疗15天后*3/CC联合基因型携带组LDL-C及HDL-C变化率均高于其他基因型携带组，TG变化率低于其他基因型携带者，但差异均无显著性。治疗30天后*3/CC联合基因型携带者HDL-C变化率高于其他基因型携带者，但差异无显著性。　　[结论]　　1.CYP3A5*3和POR*28等位基因在高脂血症人群中的变异频率分别为73.75％和41.62％。　　2.CYP3A5*3基因多态性对阿托伐他汀降脂疗效没有显著影响。　　3.POR*28基因多态性影响阿托伐他汀降脂疗效。　　4.CYP3A5*3和POR*28两基因多态性位点在他汀类药物降脂疗效中存在协同作用。