新型血氧调节剂的设计、合成及活性评价

来源 :兰州大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:oldbuck
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临床中多种因素都会导致血氧释放障碍,致使组织中供氧不足,从而产生严重的不良影响。比如因心脏功能异常导致组织血流量降低,从而引起的循环性缺氧,例如心血管疾病。因动脉氧分压降低引起低张性缺氧,例如呼吸系统疾病、急性高原病。因血红蛋白的数量和性质发生变化引起的血液性缺氧,例如血红蛋白疾病、一氧化碳中毒、输入长时间贮存的血液。急性肾损伤、非酒精性脂肪性肝病、肿瘤等均可以引起组织缺氧。促进血氧有效解离对于解决各类上述病症最为直接的手段之一。目前血氧调节剂主要有有机磷酸类、芳香丙酸类、5-羟甲基糠醛等。红细胞(RBCs)中的血红蛋白(Hb)是其完成血氧运输和释放功能的主要载体,而氧合Hb在组织处释放氧这一生理过程受变构调节剂的调控。内源性Hb变构调节剂2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)即可通过与Hb结合而降低Hb氧亲和力,促进Hb在低氧分压的组织处有效释放氧。针对于此,本论文基于2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)化合物的结构特点,设计合成一类新型血氧调节剂,并对其在血氧调节中的作用进行相关评价。论文根据2,3-二磷酸甘油酸的结构特点,保留关键的二磷酸基团和羧基基团,设计了一类新型的二磷酸盐。通过酯化及磷酯化、钯碳催化还原等3步简单步骤,即可以较高收率(43%)获得相应的2,3-DPG类似物。通过与不同的碱反应即可获得不同的磷酸盐(化合物L-12)。通过核磁分析可知,所得磷酸盐在水溶液中放置15天亦不分解,稳定性高。该合成方法简单,原料廉价易得,条件温和,为新型血氧调节剂的高效合成提供了一种新的合成方法。获得目标化合物后,设计了小鼠在体机能实验和离体实验对其血氧调节作用进行系统评价。其中机能实验包括负重游泳力竭实验和常压急性缺氧实验。在负重游泳力竭实验中,化合物L-12b-NH4能显著延长小鼠的力竭时间;在常压急性缺氧实验模型中,化合物L-12b-NH4能显著延长小鼠的存活时间。通过离体血氧解离曲线测定实验发现,化合物L-12b-NH4能使小鼠血氧解离曲线发生显著右移,其中50%氧饱和度的氧分压(P50)增加了29.8%,表明在氧分压低的组织处,血红蛋白对氧的亲和力降低,氧的释放量增加。综上,本论文设计合成了一系列新型的磷酸盐类血氧调节剂。通过小鼠机能实验发现,化合物L-12b-NH4能显著提高小鼠的运动耐力和抗缺氧能力,并能够在低氧分压下显著降低血红蛋白对氧的亲和力,促进血氧解离从而提高氧的利用率。该论文为血氧调节剂的设计合成提供了理论和实验基础,此类化合物在治疗血氧调节相关疾病中具有重要的临床应用价值。
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