研究背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是当今世界上威胁老年人健康的最严重的疾病之一，也是导致老年人死亡的主要原因之一。我国正处在人口老化的上升期,在未来的20~30年将到达我国人口老化高峰，阿尔茨海默病的发病正成一个明显的上升趋势，所以阿尔茨海默病的防治是医学界面临的重要课题。阿尔茨海默病发生的原因与生活方式，相关疾病和遗传因素有关。吸烟饮酒既是一种生活习惯，也是重要的血管危险因素，在中国，吸烟饮酒明显高于西方国家，特别是在中国男性，吸烟饮酒的人群比例明显高于西方国家。中国人群与西方人群在遗传因素方面有相同点，也有不同点，所以探讨中国人群阿尔茨海默病易感基因对中国阿尔茨海默病的防治具有重要意义。第一部分吸烟饮酒与阿尔茨海默病发生的关系背景吸烟与饮酒是否为阿尔茨海默病发生的危险因素目前尚不明确。本部分的研究目的是在中国老年男性人群中探索吸烟饮酒状况与阿尔茨海默病患病风险间的关系。方法本项研究探讨了中国老年男性吸烟饮酒与阿尔茨海默病发生的关系，从2004年7月起对3170名老年男性进行前瞻性研究。基线筛查是在2004年1月1日到6月30日之间进行。受试者来自于重庆市主城区，随机抽取的6个街道的60岁以上的男性老年人。对所有人的问卷调查和神经心理测试是在社区医疗中心完成。老年人由于身体残疾不能够参加检查，检测人员将去他们的家进行问卷调查和测试。受试者的纳入标准：(1)年龄≥60岁，男性。(2)当地社区长期居住居民。排除标准包括：(1)患重病、因严重的听力或视力障碍而影响认知功能的可靠性者(2)持续意识障碍者(3)精神发育迟滞者(4)无可靠的资料者(5)重型颅脑外伤或手术史。在参与的4057例检查者中，3728例入选(反应率92%)，而221例不能参加筛查(n=106)或拒绝参加(n=115)。另外有337例被确诊为痴呆而被排除。其余3170名无痴呆老年男性纳入每年1次的随访研究。结果1.经过7年随访调查，实际完成2959例。共357例受访者发展为痴呆，其中阿尔茨海默病172例(48.2%)，血管性痴156例(43.7％)，其他类型痴呆29例(8.1%)。完成随访的老年男性平均年龄为67.4±4.7岁。与未发展为痴呆的男性相比，发展为阿尔茨海默病者年龄更大，伴有高血压、糖尿病、缺血性心脏病和卒中更频繁。阿尔茨海默病患者高胆固醇血症更为普遍(P＜0.05)。ApoEε4在男性阿尔茨海默病患者中显著升高(P＜0.01)。2.在随访人群中，当前吸烟与每日饮酒的男性在7年后的阿尔茨海默病的发生率明显高于不吸烟及饮酒的人群。在调整了年龄及其它潜在因素后，当前吸烟人群患阿尔茨海默病的风险为不吸烟人群的2.14倍(HR=2.14,95%CI1.20-4.46)；而每日饮酒人群患阿尔茨海默病的风险为不饮酒人群的2.25倍(HR=2.25,95%CI1.43-3.97)。此外，吸烟合并饮酒的人群患阿尔茨海默病的风险为不吸烟饮酒人群的3.03倍(HR=3.03,95%CI1.65-4.19)。结论大量的吸烟和饮酒与阿尔茨海默病的发生密切相关，是男性痴呆的高危因素，戒烟限酒可能会明显降低痴呆的发生。第二部分脂联素基因多态性与阿尔茨海默病发生的关系背景已经证明，脂联素单核苷酸多态性与高血压、糖尿病和卒中有关。脂联素与阿尔茨海默病的关系已有报道，但是脂联素单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的关系未见报道。本研究探索脂联素SNP位点与阿尔茨海默病的关系。方法连续收集重庆大坪医院神经内科60岁以上男性病人，以神经系统检查与心理检测，以及头颅CT或MRI，诊断阿尔茨海默病及临床相关疾病。以血液标本用连接酶链反应进行基因分型。最后采用多因素logistic回归分析脂联素各SNP位点与阿尔茨海默病的关系。结果1.2010年1月至2011年1月，906名连续研究对象入组，平均年龄67.1±8.4岁，病例组425名，对照组481名。与对照相比，阿尔茨海默病病例组平均年龄更大(P <0.05)，高血压、糖尿病、既往卒中和冠心病的比例较高(P <0.05)，血浆TC、HDL-C和ApoA-I浓度较低(P <0.05)，收缩压、舒张压和FBG浓度较高(P <0.05)。2.所有SNP位点的基因分型成功率均高于97%。各SNP位点阿尔茨海默病病例组和对照组分别进行HWE检验，所有研究组均符合HWE，具有群体代表性(P>0.05)。3.脂联素基因rs7649121位点的AA、AT、TT基因型频率在阿尔茨海默病病例组分别为50.1%、42.5%，7.4%，在对照组分别为61.0%、35.6%、3.4%，在两组间的分布有统计学差异(χ2=13.87，P=0.001)，等位基因A、T的频率在病例组为71.3%和28.7%，在对照组为78.8%和21.2%，在两组间的分布有统计学差异(χ2=13.02，P <0.001)。rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs182052、rs266729的基因型和等位基因频率在阿尔茨海默病病例组和对照组间均无差异(P>0.05)。4.调整了年龄、既往卒中史、冠心病、高血压、糖尿病和HDL-C后，AT基因型(OR：1.61，95%CI：1.01-2.54)和TT基因型(OR：3.46，95%CI：1.22-10.07)仍是阿尔茨海默病的独立危险因素，在显性模型中，AT/TT基因型患阿尔茨海默病的风险是AA基因型的1.75倍。结论1.在中国老年男性人群中首次发现，脂联素基因的rs7649121位点与阿尔茨海默病有关，T等位基因可能是阿尔茨海默病发生的易感基因。2.未发现脂联素基因的rs1063539、 rs2241767、 rs1501299、 rs16861194、rs12495941、rs182052和rs266729位点与阿尔茨海默病有关。