【摘 要】
：
一、背景和目的慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者肝内cccDNA持续存在是乙肝难以治愈的主要原因。血清HBV RNA是肝内cccDNA的无创替代指标,可早期预测抗HBV治疗应答;但由于其种类复杂,不同的血清HBV RNA检测方法,临床应用效能可能不同。本课题建立4种不同靶标的血清HBV RNA定量方法,筛选出检测性能和临床应用效能较佳的方法,以深入探索血清HBV
【基金项目】
：
国家自然科学基金（82070614）； 广东省“珠江人才计划”本土创新科研团队（2017BT01S131）；
论文部分内容阅读
一、背景和目的慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者肝内cccDNA持续存在是乙肝难以治愈的主要原因。血清HBV RNA是肝内cccDNA的无创替代指标,可早期预测抗HBV治疗应答;但由于其种类复杂,不同的血清HBV RNA检测方法,临床应用效能可能不同。本课题建立4种不同靶标的血清HBV RNA定量方法,筛选出检测性能和临床应用效能较佳的方法,以深入探索血清HBV RNA的临床价值及其与cccDNA 的关系。二、方法和结果1.我们通过逆转录实时荧光定量PCR技术建立了 4种分别靶向HBV RNAPreC区、S区、X区和polyA尾的血清HBV RNA定量方法,其中靶向S区的方法灵敏度最高;在核苷（酸）类似物（NAs）长期治疗（＞2年）的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者（n=188）中定量的HBV RNA水平及阳性率均最高;且基于S区的血清HBV RNA水平可有效预测NAs治疗患者HBeAg转阴和停药后复发（AUC均＞0.7）。因此,我们选用靶向S区定量方法进一步探索血清HBV RNA的临床价值。2.我们在一项纳入了 76例HBeAg阳性初治CHB患者的治疗队列（中位治疗时长为49.1个月）中探索血清HBV RNA的动态变化,发现NAs治疗期间,血清HBV RNA呈双相下降模式:在HBV DNA阳性阶段下降较快,在HBV DNA阴性阶段下降较慢（速率-0.207 vs-0.071 1g copies/ml/月,P＜0.001）。经推算,NAs启动后,血清HBV RNA转阴所需中位治疗时长为43.56个月。3.接着,我们在一项长期随访的NAs治疗队列（n=2974）中探索血清HBV RNA与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）发生风险的关系。中位随访4.4（IQR:3.6-5.0）年后,有90例患者发生HCC（5年累积发生率3.4%）。校正入组时混杂因素后,发现入组时血清HBV RNA阳性患者5年HCC累积发生率显著高于阴性患者（4.1%vs 1.8%,Log-rank 检验P=0.009;多因素 COX 回归分析HR=2.21,P=0.005）。4.血清HBV RNA是肝内cccDNA的直接下游产物,二者理论上序列特征密切相关。我们分析了 7例拉米夫定耐药患者血清HBV RNA和配对肝组织内cccDNA的rtM204I/V突变比例,发现二者十分接近且高度相关（r=0.96）;因此,我们基于5例NAs治疗期间发生耐药的患者（HBV从野生型转为rtM204I/V突变型）以及5例接受干扰素挽救治疗的耐药患者（HBV从rtM204I/V突变型转回野生型）的血清HBV RNArtM204I/V突变比例的动态变化,推算出CHB患者肝内cccDNA更新周期在6个月左右。三、结论1.不同方法定量的血清HBV RNA水平不尽相同,其中靶向HBV S区的血清HBV RNA定量方法检测性能和临床应用效能较佳,可用于深入探索血清HBV RNA的临床价值。2.NAs治疗期间,血清HBV RNA呈先快后慢的双相下降模式。NAs启动后,CHB患者实现血清HBV RNA转阴所需中位治疗时长43.56个月。3.血清HBV RNA阳性是NAs治疗患者HCC发生的独立危险因素。4.基于血清HBV RNArtM204I/V突变动态,推算出CHB患者肝内cccDNA更新周期为6个月左右。
其他文献
胃癌是常见的恶性肿瘤,术后复发率高,预后较差。在临床决策中,基于TNM分期系统的方法不能有效预测患者预后,即使是相同TNM分期的患者,预后差异也很大。亟待更精准的预后预测方法的指导胃癌临床决策。肿瘤微环境是复杂的生态系统,由各种类型的免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质和血管等组成。微环境中间质成分、血管形成等都与肿瘤细胞密切相互作用,并在肿瘤进展、转移、治疗反应和耐药性中发挥关键作用。大量研究证实了
研究背景和目的 干性是指正常干细胞自我更新和分化的潜能。过往研究表明肿瘤干性可驱动恶性肿瘤的发生发展,并诱导治疗耐药性。近年来单类逻辑回归（one-class logistic regression,OCLR）机器学习算法被用于评估多种肿瘤的转录组干性,这些研究发现转录组干性是不同肿瘤病情进展及预后不良的风险因素。基于多个肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）队列和O
研究背景钙化性主动脉病（CAVD）是一种常见于老年人的心脏瓣膜疾病。CAVD中瓣膜病理变化主要表现为瓣膜钙化和纤维化。主动脉瓣间质细胞作为构成主动脉瓣的主要细胞,在CAVD的发生与发展中起关键作用。大量研究表明,主动脉瓣间质细胞中的炎症反应通过增强细胞的成骨成纤维反应,促进主动脉瓣钙化纤维化。病变的瓣膜组织中发现大量单核细胞浸润,提示单核细胞参与CAVD的发生发展。目前已知单核细胞通过引起血管炎症
由于企业的经营发展是为了实现税后利益最大化，但又与税收的无偿性与强制性之间存在矛盾，这就使得企业税务风险的存在是必然且客观的。我国大型中央企业经营范围较为广泛，涉及的事项极为复杂，同时所采取的税收筹划方案较为多样，这可能会导致其税务风险的进一步上升。然而部分央企在快速发展的进程中，更为注重的是财务风险管理，对于税务风险管理重视性不足。由于疏于税务风险管理，有可能导致央企陷入不利的经营发展方向，导致
[研究背景]当肿瘤细胞出现上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transformation,EMT）时,它们在失去上皮特征并获得间充质特性同时,通常伴随上皮紧密连接溶解、细胞粘附丧失和N-钙粘蛋白（neural-cadherin,N-cadherin）上调。N-钙粘蛋白是一种膜蛋白,其表达上调是促进细胞运动和侵袭的关键成分之一,与肿瘤耐药性和转移密切相关。因此,抑制与EM
研究目的特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种间质性肺病（Interstitial lung disease,ILD）,具有很高的病死率,目前尚缺乏有效的治疗手段。传统中药是我国医学的重要组成部分,而且其有效单体成分的提取及使用是目前新药开发、老药新用的热点之一。汉防己甲素（tetrandrine,TET）是从防己植物根部提取的生物碱,具有抗炎、
初中历史教师要开展深度教学，引导学生的思维从表层向纵深处漫溯，从低阶向高阶发展，培养学生的实践应用能力与知识迁移能力。“问”是“学”的开始，深度学习自然也需要从“问”开始。追问是问的一种，能提升学生思维的深度与广度，进而促成他们的深度学习。所以教师在课堂上要引导学生学会追问。
＜正＞《义务教育历史课程标准（2022年版）》（以下简称《新课标》）在“教学建议”中提出以核心素养为导向整合教学内容,这就要求教师在进行教学设计时,要在准确把握课程标准内容要求和学业要求基础上分析教科书,将单元作为整体考虑,强调“运用大概念对教学内容进行整合”,从而“引导构建合理的历史知识结构,避免碎片化,促进学生掌握探究历史的方法和路径,拓宽学生认识历史的视野”。本文基于《新课标》所提出的发展要
在教育改革深化的大背景下,初中历史教育教学应以学科核心素养培养为目标,以落实立德树人为目的,以促进学生自主学习为中心。深度学习可以促使核心素养培养理念在日常教学过程中更好地落实。本文以七年级下册《宋代经济的发展》一课为例,就历史教学中深度备课、深度教学、深度评价三个方面进行简要阐述,以供参考。