基于适配体的RNAi调控与siRNA递送的研究

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RNA干扰(RNAi)是外源或内源双链RNA在生物体内诱导同源靶基因的mRNA特异性降解,导致转录后基因沉默的现象。其能够快速、高效、特异地下调目标基因的表达,从而抑制蛋白质合成、诱导细胞凋亡,因此可用于肿瘤的基因治疗。然而,基因治疗必须具备安全性和有效性,而外源导入的RNAi载体在细胞内完全依赖Dicer酶、解旋酶、辅助识别同源序列蛋白等因子的作用,无法实现人工的精确调控,可能会存在细胞内表达过量或不足,而且具有低转染率和细胞毒性等问题,因此对RNAi的实时精确调节以及安全高效的递送使其在基因治疗研究和实际应用中具有重要意义。近来的研究表明,人工核酶开关能够通过与配体小分子结合引起自身构象变化,从而调控核酶的剪切来控制基因的表达。我们根据核酶开关发挥作用时具有配体浓度依赖性的特点,拟在哺乳动物细胞中构建基于配体作用的HDV核酶开关调节系统。通过核酶开关与茶碱小分子配体的结合,控制核酶的剪切来释放靶基因的siRNA前体序列,进而沉默癌基因的表达。实现了RNAi在表达时间和水平上的精确调控,为今后RNAi在肿瘤治疗中安全有效的运用提供了理论基础。目前,应用siRNA实现基因治疗的过程中,si RNA的递送载体很多,但均存在转染效率低或细胞毒性等问题。本文中我们提出了一种新型的酶促合成方法来制备适配体靶向的RNAi纳米载体。该载体主要由滚环转录反应产生的多串联拷贝的siRNA前体组成,同时将该前体由疏松结构压缩成致密的纳米颗粒以提高转染效率。此外,RNAi纳米载体还引入DNA适配体用于靶向进入细胞,整个过程不依赖转染试剂,大大降低了细胞毒性。因此,该纳米载体在siRNA安全有效的递送和肿瘤治疗应用中具有巨大的潜力。
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