【摘 要】
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阿尔兹海默症是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,俗称“老年痴呆症”,已经迅速成为21世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一。自1906年世界首例阿尔兹海默症患者被报道以来,FDA批准上市的仅有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚五种临床常用症状缓解药物,因此研究开发新的治疗药物迫在眉睫。2019年新药甘露特钠胶囊GV-971在中国有条件获批上市,该药物具有独特的糖类物质基础（β-1,4-甘
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阿尔兹海默症是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,俗称“老年痴呆症”,已经迅速成为21世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一。自1906年世界首例阿尔兹海默症患者被报道以来,FDA批准上市的仅有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚五种临床常用症状缓解药物,因此研究开发新的治疗药物迫在眉睫。2019年新药甘露特钠胶囊GV-971在中国有条件获批上市,该药物具有独特的糖类物质基础（β-1,4-甘露糖醛酸寡糖）,以及重塑肠道菌群,抑制菌群氨基酸代谢紊乱诱发的神经炎症,阻止阿尔兹海默症进一步发展的独特作用机理,为糖类药物用于神经退行性疾病治疗提供了新线索和新方向。此外,本实验室前期工作表明β-1,4-葡萄糖醛酸寡糖（Sample 1）也可以有效改善痴呆小鼠的认知功能障碍。而药物发挥活性与其结构密不可分,似乎葡萄糖醛酸和甘露糖醛酸均具有抗阿尔兹海默症活性。基于此,我们探究的科学问题是:两种糖醛酸单元发挥抗阿尔兹海默症活性的差异是什么?不同糖基组成的β-1,4-糖醛酸寡糖与抗阿尔兹海默症活性的构效关系如何?本课题主要开展了如下具体工作:1)应用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基/溴化钠/次氯酸钠体系（TEMPO/NaBr/NaClO）对魔芋葡甘聚糖（Konjac glucomannan,KGM）进行氧化,初步探究了该反应的化学机制,最终获得了一种β-1,4-葡萄糖醛酸/甘露糖醛酸寡糖（Sample 2,Mw=1.9 kDa,M/G=6.8）。该体系氧化KGM可以同时发生特异性和非特异性两种氧化模式,中性糖被特异性转化成相应糖醛酸,非特异性氧化降解多糖为寡糖。在此过程中,甘露糖以特异性氧化为主,几乎定量全部转化为甘露糖醛酸,葡萄糖同时发生了特异性和非特异性氧化,只有约四分之一转化为葡萄糖醛酸,其余被降解。2)应用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基/亚氯酸钠/次氯酸钠体系（4-acetamido-TEMPO/NaClO2/NaClO）氧化KGM生成分子量较大的聚糖,水解上述聚糖后获得另一种糖醛酸比例不同的β-1,4-葡萄糖醛酸/甘露糖醛酸寡糖（Sample 3,Mw=1.7 kDa,M/G=3.4）。针对KGM的氧化,该体系的特异性氧化发生率更高,制备得到分子量更大的糖醛酸聚糖,氧化过程中对葡萄糖和甘露糖同样存在差异性,甘露糖基本定量全部转化为甘露糖醛酸,而只有约二分之一的葡萄糖氧化成葡萄糖醛酸,非特异性氧化主要发生在葡萄糖单元,最终氧化产物的M/G比值也较TEMPO/NaBr/NaClO 体系低。3)搭建体外肠道菌群筛选平台,将β-1,4-甘露糖醛酸寡糖（GV-971）、β-1,4-葡萄糖醛酸寡糖（Sample 1）、β-1,4-葡萄糖醛酸/甘露糖醛酸寡糖（Sample 2,M/G=6.8）和另一种糖醛酸比例不同的β-1,4-葡萄糖醛酸/甘露糖醛酸寡糖（Sample 3,M/G=3.4）与40w 5xFAD小鼠的肠道菌群共培养,含有甘露糖醛酸的三种寡糖对菌群结构组成影响接近,且肠道菌群更倾向于快速分解并利用葡萄糖醛酸寡糖参与机体代谢,含有甘露糖醛酸的寡糖被肠道菌群分解及参与机体代谢的速度较慢。4)通过阿尔兹海默症患者肠道菌群-药物共培养上清液诱导免疫细胞试验,比较菌群代谢产物对免疫细胞分化的影响,四种寡糖均可以不同程度的影响免疫细胞分化,其中甘露糖醛酸含量较高的寡糖抗炎活性更好。5)建立痴呆小鼠模型,灌胃给予β-1,4-糖醛酸寡糖后均对小鼠认知功能障碍表现出改善趋势,含有甘露糖醛酸的寡糖对小鼠认知功能障碍有更大提升作用;肠道菌群结构组成具有组间显著性差异,且随着甘露糖醛酸含量的增加差异增加;给予寡糖可以回调菌群代谢产物紊乱,且给予含有甘露糖醛酸的寡糖的菌群代谢产物与Control组更接近。综上,β-1,4-糖醛酸寡糖可能通过肠道菌群-肠-脑轴发挥抗阿尔兹海默症活性,且甘露糖醛酸单元对于这类寡糖重塑肠道菌群及代谢产物,抑制免疫炎症,改善小鼠认知功能障碍具有重要意义,为后续糖类药物用于治疗阿尔兹海默症的研究开发提供了有效的理论基础。
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