N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种离子型谷氨酸受体,作为兴奋性突触的突触后膜的重要组成部分,在突触传递和突触可塑性中均起到重要作用。NMDA受体的过度激活,可以导致钙离子依赖的兴奋性毒性,该过程也参与脑缺血导致的神经损伤。然而,NMDA受体介导兴奋性毒性的机制尚不清楚。在这项研究中,我们证实NMDARs过度激活可以导致PC12细胞凋亡,而这种凋亡主要是由含有GluN2B的NMDA受体亚型介导,而非含有GluN2A的受体亚型介导。此外,网格蛋白依赖的内化过程参与NMDA受体介导的兴奋性毒性。我们还发现NMDA受体过度激活可以导致含有GluN2B的NMDA受体发生内化作用。而针对GluN2B与AP-2结合基序设计的多肽,不仅阻断了 NMDA处理诱导的GluN2B的内化,而且也消除了 NMDA诱导的兴奋性毒性。这些结果表明,在PC12细胞和原代培养的皮层神经元中,含有GluR2B的NMDA受体在NMDA刺激下可以发生内化,并且该内化过程对NMDA诱导的兴奋性毒性具有十分关键的作用,这也为阻断NMDA受体介导的兴奋毒性提供了新的靶点。